[发明专利]单水合曲前列环素晶体和其制备方法

说明书

本发明关于单水合曲前列环素晶体和其制备方法。本发明提供新颖的单水合曲前列环素的结晶形式、包含其的混合物，以及其制备方法。

技术领域

本发明大体关于苯并茚前列环素(benzindene prostacyclin)衍生物的固体形式，且特定地，关于新颖的单水合曲前列环素(Treprostinil monohydrate)的结晶形式以及其制备方法。

背景技术

曲前列环素(UT15)为具有以下结构式的苯并茚前列环素的合成类似物：

曲前列环素是用于治疗肺动脉性高血压(PAH)患者以改善其运动能力，也可制备成各种剂型，且可经口、吸入或注射投与。US 2015/148414揭示输注型(曲前列环素)为用于治疗肺高血压以提供显著较低血浆浓度的长效肺血管扩张剂。(曲前列环素钠)注射剂为美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗PAH的另一种调配物，其为经调配用于皮下或静脉内投与的无菌钠盐。US 8,232,316揭示经口投与的曲前列环素二乙醇胺，其可增加曲前列环素的口服生物可用性及循环的浓度。US 6,521,212及US 6,756,033亦揭示藉由曲前列环素的吸入剂来治疗肺高血压。

曲前列环素为含有一个羧酸(-COOH)及两个羟基(-OH)官能基的高极性化合物，且非常容易与醇(包括曲前列环素自身)发生酯化而形成其二聚体或酯。WO 2009/137066揭示比较性无水曲前列环素晶体(批号01A07002)的制备。无水曲前列环素晶体最初含有0.5％曲前列环素二聚体(0.2％750W93+0.3％751W93)，其可能在高温生产制程期间产生。WO2009/137066亦揭示根据稳定性测试，二聚体在无水曲前列环素中在25℃下连续形成，且在较高温度下，二聚体形成增加，而在5℃下可以忽略。因此，WO 2009/137066提供单水合曲前列环素晶体。相较于无水曲前列环素晶体，单水合曲前列环素晶体更稳定且可以在室温下长期储存。根据25℃、30℃及40℃下历时6个月的加快式稳定性测试，单水合曲前列环素晶体的二聚体形成几乎可以忽略(批号01M07033)。然而，在单水合曲前列环素结晶期间使用醇溶剂会产生曲前列环素酯化杂质。如WO 2009/137066所揭示，利用乙醇-水系统制备的具有约99.5％纯度的单水合曲前列环素晶体(批号D-1007-089，容器2)最初包含0.2％曲前列环素乙酯或UT-15乙酯、0.1％750W93、0.04％751W93及0.05％杂质1及＜0.05％杂质2。WO2009/137066另揭示，具有约99.6％纯度的单水合曲前列环素晶体(批号01M07033)最初包含0.1％3AU90、0.2％曲前列环素乙酯或UT-15乙酯、0.08％750W93及＜0.05％751W93。

基于上述问题，US 9,822,057及US 10,167,247揭示用于制备单水合曲前列环素的另一种方法，其使用除乙醇外的溶剂以避免产生曲前列环素乙酯。US 9,822,057及US10,167,247进一步揭示单水合曲前列环素的两种结晶形式(形式A及形式B)，分别如图1及图3中所示。然而，单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的制备方法很复杂。单水合曲前列环素结晶形式A是由浆液试样(包含500mg曲前列环素与3.0ml 1,4-二恶烷(dioxane)/水1:1v/v溶液)制备，所述浆液试样需要在室温下、在转盘上长时间旋转(约三天)且加以过滤以分离出固体。接着逐步地将固体碾成较小碎片以进一步干燥(约一天)，从而获得单水合曲前列环素结晶形式A。单水合曲前列环素结晶形式B亦由浆液试样(包含1,019mg曲前列环素与3.5ml甲醇及3.5ml水)制备，所述浆液试样需要在加盖的小瓶中、在室温下长时间置放(约三天)且加以过滤以分离出固体。接着逐步地将固体碾成较小碎片以进一步干燥(约44小时)，从而获得单水合曲前列环素结晶形式B。干燥约两天后，单水合曲前列环素结晶形式B的水含量仍为12.24％。单水合曲前列环素结晶形式B的水含量似乎不容易降低至约4.41％(曲前列环素中的一莫耳水分子计算为4.41重量％)。US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的制备方法可获得杂质更少的单水合曲前列环素结晶形式A及形式B；然而，此等复杂制备方法不适于工业规模的操作。