[发明专利]一种含硫酰胺的多肽类化合物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种如式3,4所示的含硫酰胺的多肽类化合物及其合成方法，以氨基醛、无机硫和和氨基酸为反应原料，在催化剂和添加剂的作用下，在溶剂中反应得到一系列含硫酰胺的多肽类化合物。本发明通过催化条件，以无机硫试剂作为硫源，一锅法构建含硫酰胺的多肽类化合物且手性保持，避免传统以劳森试剂为代表的一类磷硫试剂的弊端；通过本发明发展的合成策略可以顺利得到二肽、三肽、四肽以及肽‑药物偶联类化合物，在未来的药物开发领域具有巨大的潜力。

技术领域

本发明属于有机化合物合成及应用技术领域，涉及一种含硫酰胺的多肽类化合物及其合成方法。

背景技术

含硫酰胺的多肽类化合物是一类非常重要的化合物，近些年来人们发现如果对多肽上的酰胺键进行硫代后可以进一步提升多肽的代谢稳定性和生物活性，因此，发展高效、环保、步骤经济性的合成含酰胺的多肽类化合物的方法显得尤为重要。

含硫酰胺的多肽类化合物的制备方法主要是通过以劳森试剂代表的磷硫试剂直接进行氧硫替换而来。然而，这种制备方法使用了磷硫试剂，使其不能选择性地选择氧硫替换，而且该类试剂具有恶臭味且反应结束后会产生大量地磷氧聚合物。因此，发展一种环保、而且具有应用潜力的含硫酰胺的多肽类化合物的合成方法具有重要意义。

发明内容

为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种在催化条件下，利用三组分偶联方法直接由氨基醛和氨基酸多组分高效构建含硫酰胺的多肽类化合物的方法。本发明的合成方法简单，原料廉价易得，底物普适性广，产率(33％-92％)较好。本发明提供的含硫酰胺的多肽类化合物，可应用于二肽、三肽、四肽以及肽-药物偶联类化合物的制备中。

本发明提出了含硫酰胺的多肽类化合物的合成方法，在溶剂中，以氨基醛、无机硫试剂和氨基酸为反应原料，在催化剂、添加剂的作用下反应得到含硫酰胺的多肽类化合物且手性保持；所述反应过程如下反应式(I)所示：

其中，

R¹为氢、烷基、苄基和四氢吡咯基；

R为苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基和和烷基等；

R²为氢、烷基、苄基等；

R³为烷基、苄基。

优选地，

R¹为氢、甲基、异丁基、苄基和四氢吡咯基；

R为苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基和烷基等；

R²为氢、甲基、异丙基、异丁基、苄基等；

R³为甲基、苄基和叔丁基。

进一步优选地，1,1’选自苯丙氨醛、丙氨醛、脯氨醛、亮氨醛、甘氨醛、丙-甘氨醛衍生物、苯丙-甘氨醛衍生物、甘-苯丙氨醛衍生物、布洛芬-甘氨醛衍生物、奈普生-甘氨醛衍生物和依索克酸-甘氨醛衍生物；

进一步优选地，2,2’选自甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸苄酯盐酸盐、甘氨酸叔丁酯盐酸盐、丙氨酸甲酯盐酸盐、缬氨酸甲酯盐酸盐、亮氨酸甲酯盐酸盐、苯丙氨酸甲酯盐酸盐、蛋氨酸甲酯盐酸盐、丝氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸甲酯盐酸盐、谷氨酸二甲酯盐酸盐、N6-叔丁氧羰基赖氨酸甲酯盐酸盐、甘-甘氨酸甲酯盐酸盐、甘-丙氨酸甲酯盐酸盐、甘-缬氨酸甲酯盐酸盐、甘-亮氨酸甲酯盐酸盐、甘-丙氨酸甲酯盐酸盐和苯丙-亮氨酸甲酯盐酸盐。

本发明中，1,1’即表示式(1)、式(1’)；2,2’即表示式(2)、式(2’)；3,4即表示式(3)、式(4)。

本发明中，所述反应的温度为25-100℃；优选地，为50℃。