[发明专利]制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法

说明书

本发明涉及制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法。具体地，本发明涉及一种制备3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉的方法，其包括在2‑甲基四氢呋喃溶剂中与碱反应，并且涉及一种通过使用由所述方法制备的3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉来制备1‑(6‑溴‑2‑甲氧基喹啉‑3‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑(萘‑1‑基)‑1‑苯基丁‑2‑醇的方法。

技术领域

本发明涉及一种由在制备贝达喹啉期间作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体来制备用于合成贝达喹啉的中间体的方法，以及一种使用该中间体制备贝达喹啉的方法。具体地，本发明涉及一种制备贝达喹啉中间体的方法(该方法制备工艺经济、产率高、可应用于大规模生产)，以及一种使用该中间体制备贝达喹啉的方法。

背景技术

贝达喹啉(Bedaquiline)的化学名称为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇，其具有下式1的结构：

贝达喹啉为一种多药耐药结核病药物，其特异性地抑制ATP合酶(ATP合酶对于结核杆菌(分枝杆菌)的能量产生是必需的)，已在国际专利申请公开号2004-011436(WO2004011436)中首次公开。

国际专利申请公开号2004-011436公开了一种通过将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮反应来制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的方法。

1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇具有两个手性中心，因此包含四种立体异构体：(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇、(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇、(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。

四种立体异构体中的每一种都具有一种对映异构体和两种非对映异构体。

在通过将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮反应而获得的四种立体异构体中，用作多药耐药结核病药物的材料为贝达喹啉，即，(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇，其余的三种立体异构体通过随后的光学分离步骤被丢弃，这是贝达喹啉制备工艺产率低和生产率降低的主要原因。

化学杂志(J.Am.Chem.Soc.2010,132,7905-7907)公开了一通过使用金属催化剂(如钇络合物等)立体选择性合成(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的方法。然而，该方法具有长达12步的合成，总产率非常低(5％)，且规模小(mg单位)，因此难以应用于大规模生产。

化学杂志(Chin.Chem.Lett.2015,26,790-792)和专利公开号CN 105017147 B公开了一种从贝达喹啉的立体异构混合物中回收3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(其为贝达喹啉的中间体)的方法。然而，该方法反应条件困难(如使用无水溶剂等)，且规模太小(mg单位)，无法应用于大规模生产，无法检验通过该方法回收的中间体的质量是否适合再用于制备贝达喹啉。

因此，需要一种适合于以商业规模大规模生产的有效方法，所述方法能够从贝达喹啉制备过程中作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体中回收高质量的贝达喹啉中间体。