[发明专利]一种热熔挤出制备氟苯尼考固体分散体的方法

说明书

本发明公开了一种氟苯尼考固体分散体的制备方法，步骤如下：(1)分别将原料药氟苯尼考和辅料粉碎过40‑100目筛，充分混合，制成物理混合物，辅料为β‑环糊精、聚维酮类载体和增塑剂；(2)设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度不大于160℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为30‑120转/分钟，将步骤(1)中制得的物理匀速混合物输送到挤出机中，经过递料、熔融、混合、均化和冷却，最后挤出透明黄色条状物；(3)挤出物经冷却后，切成小段，粉碎，得到氟苯尼考固体分散体粉末。本发明制备的氟苯尼考固体分散体溶解度可以达到2.8％，生物利用度高，工艺简单，试剂易得、安全，生产成本低，易于实现工业化。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种氟苯尼考固体分散体的制备方法。

背景技术

热熔挤出(Hot-melt extrusion，HME)技术最初应用于塑料和高分子加工行业，从20世纪90年代开始，这一技术开始引入制药行业，并得到迅速发展和应用。HME技术是将原药、聚合物辅料同时加至挤出机中，实现在单一挤出机中将药物与辅料混合、熔融、成型，由多相状态转为单相状态的技术，广泛用于制备固体分散体(Solid dispersion，SD)，由于其强烈的混合与剪切作用，能使药物更均匀地分散在载体中。HME技术主要用于提高难溶性药物的水中溶解度、缓释、掩味等，并显示出独特的优势。但国内还较少使用该技术，且在制药行业没有系统研究及应用。

氟苯尼考属于酰胺醇类广谱抗菌药，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性。氟苯尼考主要是一种抑菌剂，通过与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。体外氟苯尼考对许多微生物的抗菌活性与氯霉素、甲砜霉素相似或更强，一些因乙酰化作用对氯霉素耐药的细菌，如大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌等仍可能对氟苯尼考敏感。溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和猪胸膜肺炎放线杆菌对氟苯尼考高度敏感。但氟苯尼考水溶性差，溶出度低，应用受到了极大的限制。

水溶性药用高分子增溶剂，由于具有良好的可挤压性、高流动性及抑晶性广泛应用，尤其适用于HME技术制备固体分散体。尤其具有单一的玻璃化温度，在HME应用中使药物以分子形式存在于载体材料中，稳定性更好。

为提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，本研究采用HME技术，以具有增溶性的高分子辅料为载体制备氟苯尼考固体分散体(FF-SD)，考察其溶解性，并体外评价和药代动力学研究。

发明内容

本发明提供一种热熔挤出制备固体分散体方法的长处，摒弃了传统方法的高品质和低成本难以融合的缺点，该技术既能保持药物的稳定性，又能提高药物的溶解性和生物利用度等特性。

本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种热熔挤出氟苯尼考的制备方法，步骤如下：

(1)分别将原料药氟苯尼考和辅料粉碎过40-100目筛，充分混合，制成物理混合物，辅料为β-环糊精、聚维酮类载体和增塑剂，其中：

氟苯尼考20％，

β-环糊精30-40％，

聚维酮类载体30-50％，

增塑剂0-15％；

(2)设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度不大于160℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为30-120转/分钟，将步骤(1)中制得的物理匀速混合物输送到挤出机中，经过递料、熔融、混合、均化和冷却，最后挤出透明黄色条状物；

(3)挤出物经冷却后，切成小段，粉碎，得到氟苯尼考固体分散体粉末。

进一步，所述步骤(1)所述聚维酮类载体选自PVP-K30和/或PVP-K25。

进一步，所述步骤(1)所述聚维酮类载体选自PVP-K12和/或共聚维酮s630。