[发明专利]一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，该方法包含以下步骤：将化合物1和化合物2在碱A条件下于醚类溶剂C中亲核反应获得化合物3；化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)‑BINAP作用下80～110℃经偶联反应得到化合物4；其中，钯催化剂选自Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂和Pd₂(dba)₃中任意一种或两种以上；化合物4于醚类溶剂F中在碱E和甲基化试剂作用下得到化合物5。本发明的方法简洁，操作简单，能够得到高光学纯度的地佐辛关键中间体，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种地佐辛关键中间体的合成方法，具体涉及一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法。

背景技术

地佐辛(dezocine)是一个苯并桥环类天然产物，这个化合物是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂，能够起到镇痛作用，且成瘾性小，常用于术后镇痛以及由内脏、癌症引发的疼痛。

地佐辛结构中有三个连续的手性中心，其中一个是手性桥头季碳中心，合成难度较大。目前，地佐辛的合成路线主要为美国专利US4001331(申请日1973-12-03)中公开的，其以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮起始原料，合成路线具体如下：

但是，得到的是消旋的地佐辛。

中国专利CN201110419946.8(申请日2011-12-15)公开了一种地佐辛的制备方法，对上述路线进行了改良，并给出了从消旋的地佐辛采用手性有机酸拆分剂拆分获得地佐辛的方法，具体如下：

其需要先经(+)L-酒石酸拆分后得到拆分母液蒸干物，再在碱性条件下获得游离碱，再(-)D-酒石酸拆分，获得6b的酒石酸盐，6b的酒石酸盐与与氢溴酸反应，获得地佐辛氢溴酸盐，再在碱性条件下获得地佐辛粗品，最后经过醇-水混合液中析晶，得到精制地佐辛。但是，拆分过程繁琐，收率低(34％)，且局限于当量手性拆分试剂的使用，这无疑增加了整个过程的成本。

上述美国专利US4001331和中国专利CN201110419946.8的合成路线中均公布了关键中间体(5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮)的合成方法，制备的中间体均为消旋体。此外，中国专利CN201510283102.3(申请日2015-05-28)公开了一种地佐辛关键中间体的制备方法，但是其制备的5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮也是消旋体。

中国专利CN201810078820.0(申请日2018-01-26)公开了一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，合成路线具体如下：

该路线采用手性催化方法，以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，在辛尼可丁衍生物催化剂作用下，以78％的收率和82％的ee值合成了烷基化取代物。之后，在强碱加热的条件下关环，采取重结晶的操作，以88％的收率和99％的ee值得到地佐辛关键中间体(5R,11S)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮。但是，该方法采用的原料存在价格昂贵、不易制备的缺点。而且，中国专利CN201810078820.0反应中通过催化剂的立体选择性并不高(82％ee)，后续通过重结晶将ee值提高到99％，反应过程也较麻烦，需要在避光条件下进行。此外，反应中采用的辛可尼丁衍生物催化剂，该催化剂也需要多步骤制作，且用量达10mol％。

发明内容

本发明的目的是提供一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，该方法简洁，操作简单，能够得到高光学纯度的地佐辛关键中间体，适用于工业化生产。