[发明专利]一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法

权利要求书

1.一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，该方法的合成路线为：

在化合物2和化合物3中，X₁和X₂各自独立地选自Br、Cl；

该方法包含以下步骤：

将化合物1和化合物2在碱A条件下于醚类溶剂C中亲核反应获得化合物3；碱A为有机碱；

所述化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)-BINAP作用下80～110℃经偶联反应得到化合物4；其中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂和Pd₂(dba)₃中任意一种或两种以上；所述碱B选自有机碱或/和无机碱；

所述化合物4于醚类溶剂F中在碱E和甲基化试剂作用下在0～25℃得到化合物5；碱E选自有机碱或/和无机碱。

2.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述碱A选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂中任意一种或两种以上；所述醚类溶剂C选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环己基醚中任意一种或两种以上。

3.根据权利要求2所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物1于醚类溶剂C中，在干冰-乙醇浴的条件下，加入碱A反应，然后加入化合物2，室温反应，以获得化合物3；其中，所述化合物1、化合物2和碱A的摩尔比为1：1.2：1.1。

4.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述碱B中，所述有机碱选自碱金属醇盐；所述无机碱选自碱金属的磷酸盐和/或碱金属的碳酸盐；

所述非质子性有机溶剂D选自芳烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中任意一种或两种以上。

5.根据权利要求4所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述碱B中，所述有机碱选自叔丁醇的碱金属盐和/或叔戊醇的碱金属盐；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中任意一种或两种以上；

所述非质子性有机溶剂中，所述芳烃类溶剂选自甲苯；所述醚类溶剂选自四氢呋喃；所述卤代烃类溶剂选自1,2-二氯乙烷。

6.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物3与碱B和钯催化剂中钯的摩尔比为1：1.0～3.0：0.01～0.06；

所述手性配体(R)-BINAP与钯催化剂中钯的摩尔比为1.0～1.3：1。

7.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述碱E中，所述有机碱选自二异丙基氨基锂；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐和碱金属的氢化物中任意一种或两种以上；其中，所述碱金属的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中任意一种或两种以上；所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱金属的磷酸盐选自磷酸钠和/或磷酸钾；所述的碱金属的氢化物选自氢化钠和/或氢化钾；

所述醚类溶剂F选自四氢呋喃。

8.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自碘甲烷或硫酸二甲酯。

9.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物4与甲基化试剂、碱E的摩尔比为1：1.0～2.0：1.0～2.0。

10.一种化合物4的不对称合成方法，其特征在于，该方法的合成路线为：

所述化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)-BINAP作用下80～110℃经偶联反应得到化合物4；其中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂和Pd₂(dba)₃中任意一种或两种以上；所述碱B选自有机碱或/和无机碱。