[发明专利]一种甲钴胺注射液的制备方法

说明书

本公开涉及甲钴胺注射液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)原料药的溶解：在氮气氛围下，将甲钴胺溶于70‑90wt％的注射用水中；(2)渗透压调节剂的溶解：在步骤(1)得到的甲钴胺溶液中加入甘露醇溶解至澄清；(3)定容：将剩余的注射用水加入步骤(2)得到的溶液混合均匀；(4)过滤除菌：依次使用0.45μm聚醚砜滤膜和0.22μm的聚醚砜滤膜进行过滤除菌；(5)灌装：将过滤除菌后的药液进行灌装，得到所述甲钴胺注射液。采用本公开提供的制备方法，能够大大缩短甲钴胺注射液的配置时间，降低因配液时间过长导致药液暴露降解和污染的风险。

技术领域

本公开涉及制药技术领域，尤其涉及一种甲钴胺注射液的制备方法。

背景技术

甲钴胺(Mecobalamin)为内源性维生素B12，存在于血液、髓液中，与维生素B12相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，可通过甲基转换反应促进核酸-蛋白-脂肪代谢，其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸，参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程，促进核酸、蛋白合成，促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成，防止轴突变性，修复被损害的神经组织。临床研究表明，甲钴胺口服给药后3小时达到血药浓度峰值，其吸收呈剂量依赖性，可依次从血液、肾、肾上腺、胰、肝、胃组织中检测到本品，且浓度较高，而肌肉、睾丸、脑神经等处的浓度则较低。服用后8小时，尿中总B12的排泄量为用药后24小时排泄量的40％～80％。

甲钴胺的光稳定性极差，尤其是在加入注射用水后，会立即溶解，且在自然光下降解迅速，因此在配置甲钴胺注射液时，需要考虑多因素以降低其降解失效率，且甲钴胺注射液的热稳定较差，在制备过程中需要重点关注。

CN112494436A公开了一种注射用甲钴胺及其制备方法，所述制备方法包括在避光条件下将甲钴胺与赋形剂溶解于注射用水中，从而配置成注射用甲钴胺药液，然后再将甲钴胺注射液通过灌装半压塞后进入真空冷冻干燥机进行速冻，从而得到注射用甲钴胺；该专利申请虽然制备了甲钴胺药液，但是制备的甲钴胺药液只能现用现配，然后冻干，无法长期稳定保存。

鉴于甲钴胺对于光热的稳定性较差，缩短溶液配制时间，降低不稳定因素的影响，优化现有甲钴胺注射液的制备工艺，存在较大空间。

发明内容

为了解决上述技术问题或者至少部分地解决上述技术问题，本公开提供了一种甲钴胺注射液的制备方法。采用本公开提供的制备方法，能够大大缩短甲钴胺注射液的配置时间，降低因配液时间过长导致药液暴露降解和污染的风险。

第一方面，本公开提供了一种甲钴胺注射液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)原料药的溶解：在氮气氛围下，将甲钴胺溶于70-90wt％的注射用水中；

(2)渗透压调节剂的溶解：在步骤(1)得到的甲钴胺溶液中加入甘露醇溶解至澄清；

(3)定容：将剩余的注射用水加入步骤(2)得到的溶液混合均匀；

(4)过滤除菌：依次使用0.45μm聚醚砜滤膜和0.22μm的聚醚砜滤膜进行过滤除菌；

(5)灌装：将过滤除菌后的药液进行灌装，得到所述甲钴胺注射液。

步骤(1)所述的70-90wt％的注射用水，例如可以是75wt％、80wt％、85wt％、90wt％等的注射用水。

目前，在甲钴胺注射液的溶液配制过程中，为了减少甲钴胺在溶液中的停留时间，降低降解风险，通常采用的方法是先利用注射用水溶解甘露醇然后再加入甲钴胺原料药，但是此种方法制备溶液所需时间仍然较长。而本公开发现通过控制溶液配置过程中甲钴胺和甘露醇的溶解顺序和注射用水分配比例，可以降低甲钴胺和甘露醇的总体溶解时间，从而大大降低甲钴胺注射液的配置时间，进而可以减少生产成本的同时，还可以降低因配液时间过长导致药液暴露降解和污染的风险，保证甲钴胺较低的降解失效率。