[发明专利]一种10-甲氧基喜树碱的制备方法

说明书

本发明涉及一种10‑甲氧基喜树碱的制备方法。以10‑羟基喜树碱为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，选择性甲基化得到10‑甲氧基喜树碱粗品，经打浆纯化得到10‑甲氧基喜树碱产品。通过溶剂用量的优化，提高了反应的选择性，10‑甲氧基喜树碱粗品中10‑甲氧基喜树碱的含量可达到89%，经一次打浆纯化，目标产品纯度达95％以上，收率达到80％以上，制备操作简单、甲基化试剂无毒性，产品纯化容易，属于绿色的制备方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及10-甲氧基喜树碱的制备方法。

背景技术

喜树碱（Camptothecin, CPT）是1966年由Wall等人从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱。在早期的体外活性筛选中，喜树碱表现出较强的抗肿瘤活性，对多种实体肿瘤和白血病具有明显的抑制作用。但喜树碱水溶性差、毒副作用强，因此限制了它在肿瘤治疗上的应用。1985年Hsiang Y. H.等发现喜树碱是通过抑制拓扑异构酶Ⅰ发挥细胞毒活性，又重新引起了人们的关注。许多研究者开始投入于喜树碱化学结构的修饰与改良，致力于改善其在人体内的吸收状况和增强治疗效果。10-甲氧基喜树碱可以作为喜树碱类药物结构修饰的原料。

10-甲氧基喜树碱化学结构式

目前，10-甲氧基喜树碱的制备方法普遍采用从植物中提取或以10-羟基喜树碱为原料，进行甲基化合成。利用10-羟基喜树碱制备10-甲氧基喜树碱，所选用的甲基化试剂多为卤代甲烷和硫酸二甲酯，这些甲基化试剂毒性大、易燃易爆对环境污染大，对人体伤害也较大；且产品的纯化过程需要柱层析，操作繁琐。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简单，收率高且对环境友好的10-甲氧基喜树碱制备方法。

本发明提供的技术方案为：

一种10-甲氧基喜树碱的制备方法，其特征在于，以10-羟基喜树碱为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，选择性甲基化得到10-甲氧基喜树碱粗品，经打浆纯化得到10-甲氧基喜树碱产品；所述的制备方法包括如下顺序进行的步骤：

（1）10-羟基喜树碱甲基化制备10-甲氧基喜树碱粗品：将10-羟基喜树碱、N,N-二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯、碳酸铯依次加入水热反应釜中，超声10分钟，将水热反应釜置于烘箱中在110℃~150℃下，恒温反应8~12小时，反应结束后，将反应液减压浓缩，在搅拌下，将浓缩液滴入蒸馏水中，用盐酸酸化至析出沉淀，过滤并洗涤所得沉淀，真空干燥得10-甲氧基喜树碱粗品；所述的N,N-二甲基甲酰胺的用量为10~15毫升/克10-羟基喜树碱；

（2）10-甲氧基喜树碱粗品打浆纯化得10-甲氧基喜树碱产品：将经步骤（1）所得的10-甲氧基喜树碱粗品用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂，在室温下进行打浆纯化得10-甲氧基喜树碱产品，所述二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂，甲醇与氯仿的体积比为1:1，所述二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂的用量为50~100毫升/克10-甲氧基喜树碱粗品。

步骤（1）中所述的将反应液减压浓缩为减压蒸馏回收碳酸二甲酯。

本发明的有益效果为：

本发明采用碳酸二甲酯为甲基化试剂，通过溶剂用量的优化，提高了反应的选择性，10-甲氧基喜树碱粗品中10-甲氧基喜树碱的含量可达到89%，经一次打浆纯化，目标产品纯度达95％以上，收率达到80％以上，制备操作简单、甲基化试剂无毒性，产品纯化容易，属于绿色的制备方法。

附图说明

图1为实施例1中步骤（1）所得产物的高效液相色谱图。

图2为实施例2所得产物的高效液相色谱图。

图3为实施例3所得产物的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述：