[发明专利]一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用，所述美金刚双羟萘酸盐晶体为Ⅳ晶型，以2θ表示的X‑射线粉末衍射图谱在7.38±0.2、9.92±0.2、10.68±0.2、11.74±0.2、13.28±0.2、19.58±0.2度处有特征峰；该美金刚双羟萘酸盐晶体具有降低美金刚溶解度，进而可以实现缓控释的优点。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，涉及一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸美金刚(memantine hydrochloride)化学名称为3，5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐(3,5-Dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride)，又名3，5-二甲基三环[3.3.1.1.(3.7)]癸烷-1-氨基盐酸盐(3,5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3,7))decan-1-amine hydrochloride)。其分子式为C₁₂H₂₁N·HCl，其化学结构式为：

盐酸美金刚是唯一一个上市的治疗阿尔茨海默症的NMDA受体拮抗剂，也是唯一一个用于治疗中至重度该病的药物，它是一种低中亲和力、非竞争性、强电压依赖的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，其可以阻断谷氨酸引起的N-甲基-D-天冬氨酸受体过度兴奋，阻止细胞内钙超载，从而阻止神经细胞的凋亡和阿尔茨海默病的进程。但是，目前市面上该药的给药频率为每日一次到两次，患者用药依从性差，容易出现漏服拒服的情况。因此有必要采取一些手段，以此来降低给药频率，提高治疗效果。

双羟萘酸中文名帕莫酸(pamoic acid)，又名2,2`-二羟基-3,3`-二酸基-1,1`二萘基甲烷；4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)，是一种二羧基酸，其分子式为C₂₃H₁₄O₆，其结构是式为：

双羟萘酸在水中和常见的有机溶剂中都几乎不溶。其是FDA批准的肌肉注射用赋形剂，可以与碱性药物形成难溶性盐，降低溶解度，进而实现缓释作用。

在此基础上，本申请人经过大量实验研究，发现了美金刚双羟萘酸盐晶型IV及其制备方法，相比于盐酸美金刚的溶解度，降低了至少140倍，为该药物制剂的制备提供了新的选择，对于该种药物的开发具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用，该美金刚双羟萘酸盐晶体有降低美金刚溶解度，进而可能实现缓控释的优点。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的目的之一在于提供一种美金刚双羟萘酸盐晶体，所述美金刚双羟萘酸盐晶体为I晶型，以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在7.38±0.2、9.92±0.2、10.68±0.2、11.74±0.2、13.28±0.2、19.58±0.2度处有特征峰。

优选地，所述美金刚双羟萘酸盐晶体的DSC谱图，所述美金刚双羟萘酸盐晶体的DSC谱图在222.8±2℃处出现一特征吸热峰。

本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的美金刚双羟萘酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将双羟萘酸盐溶液加入到盐酸美金刚溶液中，反应结晶，得到美金刚双羟萘酸盐I型晶体；

(2)将步骤(1)得到的美金刚双羟萘酸盐I型晶体在醇类溶剂中进行悬浮结晶，得到美金刚双羟萘酸盐III型晶体。

优选地，步骤(1)所述所述双羟萘酸盐溶液的制备方法包括：将双羟萘酸悬浊液中加入碱，反应，得到双羟萘酸盐溶液；

优选地，所述双羟萘酸悬浊液为双羟萘酸在水中的悬浊液；