[发明专利]阿比特龙酯类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及具有通式I的阿比特龙酯类衍生物、包含该化合物的药物组合物，以及该化合物和药物组合用于治疗和/或预防肿瘤的用途。式中基团定义详见说明书。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种阿比特龙酯类衍生物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及其在制备用于预防和治疗癌症相关药物中的用途。

背景技术

前列腺癌是男性常见的恶性致死性癌症。雄激素是前列腺癌症发生的关键因素。烯醇酮和孕酮依次经17α-羟化酶和C17,20-裂解酶催化形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮为睾酮的前体，后经多步催化转化为睾酮和二氢睾酮。CYP17为一种细胞色素P450酶，它能催化两种独立调节类固醇17α-羟化酶和C17,20裂解酶的活性，从而调节雄激素的合成。

醋酸阿比特龙为阿比特龙的前药，是一种CYP17抑制剂(阿比特龙与醋酸阿比特龙结构如下所示)。2011年，醋酸阿比特龙与泼尼松联用被美国食品药品监督管理局批准用于前列腺癌(CRPC)的治疗，推荐剂量为口服醋酸阿比特龙1000mg每天一次、泼尼松5mg每天2次。

目前有文献报道了多种阿比特龙酯类前药。由于醋酸阿比特龙的口服吸收差，口服生物利用度被认为不足10％，因此醋酸阿比特龙的口服剂量较大。

CN1024777061公开了吡啶雄甾体衍生物及其在制备预防和/或治疗前列腺癌药物中的用途，其中Rx选自多种酯类、碳酸酯类或胺类等前药基团，该文献设计的通式结构如下：

当Rx为C_nH_2n+1CO时，n为1～6。

CN104017045公开了CYP17抑制剂的新型药物前体，为碳酸酯前药。所述前提药物可用于治疗泌尿生殖系统、雄激素相关的癌症，该文献设计的结构如下：

WO2014111815公开了阿比特龙类似物及其在预防和/治疗前列腺癌药物中的用途，其中R选自C_1～6直链烷基、C₃-C₇环烷基、氨基等，该文献涉及的结构如下：

Xenobiotica.2013,43(4):379-89文献报道，当健康受试者口服C₁₄标记的醋酸阿比特龙后，血浆中阿比特龙放射当量的C_max与AUC_0-t皆为阿比特龙实测量的300倍，提示醋酸阿比特龙具有较强的首过效应。

淋巴管吸收是脂肪、脂溶性维生素和胆固醇的主要吸收方式，也是环孢素、普罗布考和美雄烷的主要吸收方式。药物口服通过淋巴管吸收，可有效避免肝脏的受过效应，从而提升生物利用度，降低给药剂量。药物通过淋巴管吸收需具备：高脂溶性(LogP5，甘油三酯中高溶解度)；含长链脂肪酸(脂肪酸链碳数大于10时，分子倾向于淋巴管吸收)。

因此，本发明意外地发现，高脂肪酸酯前药化的阿比特龙可以改变吸收方式，提高口服生物利用度，降低给药剂量。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了提供一类可提高口服生物利用度、降低口服剂量的阿比特龙衍生物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及其在制备用于预防和治疗癌症相关药物中的用途。

具体地，本发明涉及具有通式具有通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：R任选自C_7-17饱和或不饱和直链烷基，所述的烷基可进一步C_1～6烷基取代。