[发明专利]一种依度沙班关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种凝血因子X(FXa)阻滞剂药物依度沙班的关键中间体的制备方法，具体涉及一种化合物I：[(1R,2S,5S)‑2‑[[2‑[(5‑氯吡啶‑2‑基)氨基]‑2‑氧代乙酰基]氨基]‑5‑(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法。本方法采用化合物A和化合物B的游离态，在乙酸钠的存在下、溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺的反应体系中，制备得到化合物I。本方法采用的原材料安全稳定，反应收率高，适于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种凝血因子X(FXa)阻滞剂药物依度沙班的关键中间体的制备方法，具体涉及一种化合物I：[(1R，2S，5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

中国专利CN103214414B公布了化合物I的一种制备方法，在乙腈中，在三乙胺(4.6当量)存在下，化合物A的草酸盐与化合物B的盐酸盐在60℃下反应。然而，该方法在工业水平上并不令人满意，化合物I产物的实验收率仅为62％，而且反应中还需要大量的碱三乙胺，三乙胺∶乙腈的体积比为1∶3.3，大量三乙胺的应用，使得反应的发烟现象明显，而且使用乙腈作为反应溶剂，存在较大的固化风险。

为解决上述发烟及反应固化的问题，中国专利CN107641131B公布了化合物I的制备方法：

化合物A的草酸盐与化合物B的盐酸盐为原料，乙酸钠(5.0eq.)为碱，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，90～110℃反应制备得到化合物I，收率78％。

在现有制备该化合物的工艺当中，原料化合物A和化合物B均采用盐的形式参与反应，但是化合物B的盐酸盐稳定性差，且在反应体系中需要使用大量的碱中和并参与反应，需使用大量溶剂，并且大量的盐存在反应体系中，影响反应的推进，导致反应收率普遍偏低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种原料稳定性高、反应收率提高的适于工业应用的化合物I的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为一种化合物I或其盐或水合物的制备方法，如以下反应方程式所示：

化合物A和化合物B的游离态，在乙酸钠为碱、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂的反应体系中，制备得到化合物I。相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0～3.0。

本发明实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0。

本发明实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.5。

本发明实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为3.0。

进一步的，化合物B按照以下方法制备：

化合物B-1和化合物B-2在碱存在的条件下，反应生成化合物B。

其中所述的碱选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或者丙酸钾。

相对于化合物B-1，化合物B-2的当量比为1.0～2.0。

进一步的，相对于化合物B-1，化合物B-2的当量比为1.2～1.5。

相对于化合物B-1，所述碱的当量比为1.0～2.0。

进一步的，相对于化合物B-1，所述碱的当量比为1.2～1.5。

化合物B中，可能存在的有关物质如表1所示：

表1、化合物B的有关物质列表

本发明的有益效果：