[发明专利]二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域，解决了现有技术中P2X3受体抑制剂效果不好、不良反应较大的问题。本发明二氢嘧啶类化合物的结构如式I所示。本发明还提供了式I化合物的制备方法，以及在制备治疗或预防P2X3和/或P2X2/3受体相关疾病的药物中的应用。本发明提供的二氢嘧啶类化合物与P2X3具有良好的亲和力，同时对P2X3受体具有较强的拮抗作用，安全有效。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及二氢嘧啶类化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，以及其制备方法及在制备治疗和预防与P2X3和/或P2X2/3受体相关疾病的药物中的应用，尤其在制备治疗和预防呼吸系统疾病的药物中的应用。

背景技术

慢性咳嗽是呼吸系统常见的临床症状之一。慢性咳嗽是指咳嗽时间持续在8周以上，X线胸片无明显肺疾病证据的咳嗽，咳嗽往往是患者惟一就诊症状。引起慢性咳嗽的病因有多种。慢性咳嗽的患者对在健康受试者中通常不会引起咳嗽的各种诱因更为敏感。现有技术中尚无专门针对慢性咳嗽的批准用药。临床上常用的中枢镇咳药物，如可待因、右美沙芬等，容易发生便秘和嗜睡等不良反应。

近年来发现嘌呤类受体P2X3与多种疾病密切相关，包括慢性咳嗽、神经痛、睡眠呼吸暂停等疾病。gefapixant(MK-7264)是由默沙东公司(MerckCo)研制的新型止咳药，该药是首个公布III期临床数据的P2X3阻断剂，目前已向FDA新药申请(NDA)。两项临床III期试验表明，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组在第12周(COUGH-1研究)和第24周(COUGH-2研究)的24小时咳嗽频率(采用24小时录音客观地测量每小时的咳嗽次数)有统计学意义的显著降低。2项研究中，每天2次15mg剂量gefapixant治疗组没有达到主要疗效终点。45mg组虽然达到临床终点，但45mg因不良事件而停药的频率更高、味觉相关不良事件发生率更高。因此提供一种更加安全、有效的P2X3受体拮抗剂，成为了本领域技术人亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一种结构如式I所示的二氢嘧啶类化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，其与P2X3受体具有良好的亲和力，同时对P2X3受体具有良好的拮抗作用，并且不良反应小。

本发明的目的之二在于，提供该化合物的制备方法。

本发明的目的之三在于，提供该化合物在制备治疗或预防P2X3和/或P2X2/3受体相关疾病的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的一种结构如式I所示的化合物，或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，

，其中，R¹选自氢、烷基、环烷基、吡咯基或哌啶基；

R²、R³独立地选自氢、氘、取代或未取代的C_1-12烷基，或者R²、R³连接形成的取代或未取代的3元至15元环烷基基团；

R⁴选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基；

R⁵选自1～5个氢、氘、取代与未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基或卤素。