[发明专利]Eudistomins Y类化合物及其制备方法和耐药逆转剂的应用

说明书

本发明公开了Eudistomins Y类化合物及其制备方法和耐药逆转剂的应用。优选Eudistomins Y类化合物为1‑（4‑（苄氧基）苯甲酰基）‑9‑（4‑甲氧基苄基）‑β‑咔啉、1‑（4‑（苄氧基）苯甲酰基）‑9‑亚甲基吡啶‑β‑咔啉、1‑（4‑（苄氧基）苯甲酰基）‑9‑（2‑（甲氧基乙氧基）甲基）‑β‑咔啉。本发明Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的应用。本发明通式(I)所示Eudistomins Y类化合物与Eudistomin Y1等原型化合物相比，均具有荧光特性，能有效示踪其在耐药细胞、组织中的分布。

技术领域

本发明涉及一类结构新颖的Eudistomins Y类化合物及其合成方法，和其作为肿瘤多药耐药逆转剂中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

化疗是目前临床治疗肿瘤的主要手段，多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)是肿瘤化疗治疗失败的主要原因之一。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，这一现象是目前困扰肿瘤治疗的一大难题。因此，为克服肿瘤MDR而探索发现低毒、高效的MDR逆转剂，是目前肿瘤治疗的最严峻的挑战之一。

海洋化合物具有结构独特新颖、复杂多样等特点，为开发结构新颖的低毒高效新型药物提供了巨大的优势。Eudistomins Y类化合物，是一类β-咔啉海洋生物碱，于2008年从韩国南部一海域的被囊Eudistoma sp.中提取分离和鉴定。近年来有研究表明，这些化合物表现出了显著的生物活性及潜在的医学药用价值，引起了人们的广泛关注。前期研究发现Eudistomins Y类衍生物具有较好的抗肿瘤活性(参见专利，申请公布号CN 111423438A)。本发明期望通过对Eudistomins Y类化合物的结构修饰与改造，赋予其抗肿瘤MDR的新活性，并具有较好的应用价值。

发明内容

为了设计结构新颖、能逆转肿瘤MDR活性的、制备方便的Eudistomins Y类新型衍生物，并进一步提供一种治疗相应疾病或病症的药物及其组合物。本发明提供了一系列具有通式(I)结构特征的衍生物、其药学可接受的盐。这些化合物的抗肿瘤MDR活性为首次发现，且化合物为首次合成。

本发明要解决的技术问题是寻找具有良好逆转肿瘤MDR的新结构类型化合物。本发明的另一目的是提供一种Eudistomins Y类衍生物的制备方法。

本发明的再一目的是提供一种Eudistomins Y类衍生物在作为克服P-糖蛋白介导多药耐药的药物中的应用，该应用不仅限于肿瘤多药耐药疾病的治疗与预防。

本发明的第四个目的是提供该类药物的示踪应用，作为荧光化合物，能通过荧光特征有效示踪其在细胞、组织中的分布。

为了实现本发明目的，本发明提供以下技术方案：

通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐，

其中，

R₁代表氢、苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基乙氧基、吡啶亚甲基、乙基、丁基；

优选，通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐为：

R₁代表甲氧基乙氧基、吡啶亚甲基、4-甲氧基苄基。

本发明同时提供了上述通式(I)所示的Eudistomins Y类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)：以色胺为原料，与4-苯甲氧基苯乙酮、I₂、质量浓度30％的H₂O₂按照摩尔比1:1～2:0.8～2:1.5～3投料反应得到中间体化合物1。