[发明专利]一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，本发明公开了一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂及其制备方法，所述的固体制剂为羟乙磺酸哌柏西利片剂，采用干法制粒、压片制备而成，所述干法制粒的颗粒休止角小于45°；所述羟乙磺酸哌柏西利片剂的制备辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。本发明优化产品以羟乙磺酸哌柏西利为原料药，并对剂型改良为羟乙磺酸哌柏西利片。本发明建立并优化了一套完整的羟乙磺酸哌柏西利片的制备工艺，最终获得了羟乙磺酸哌柏西利片最优处方与制备工艺，可解决溶解度差，引湿性大的问题，而且符合质量与稳定要求，可在生产上推广。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂及其制备方法，具体涉及一种羟乙磺酸哌柏西利片的处方及制备工艺。

背景技术

哌柏西利(Palbociclib)是2015年2月3日由美国FDA批准上市的全球首个CDK4/6激酶抑制剂，由Pfizer研发、生产以及销售。被批准与letrozole(来曲唑)共同作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性雄激素受体(ER)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌患者。

哌柏西利在治疗ER阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗具有很好的疗效；自2015年美国上市以来，在全球上百个国家以及地区上市。辉瑞公司开发哌柏西利胶囊(PalbociclibCapsules)，商品名：IBRANCER；原料药是哌柏西利游离碱。

然而，哌柏西利胶囊产品在生产过程中具有原料药溶解度差，引湿性大的缺点。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂及其制备方法，本发明提供一种羟乙磺酸哌柏西利的片剂及其制备工艺，本发明优化产品以羟乙磺酸哌柏西利为原料药，并对剂型改良为羟乙磺酸哌柏西利片，可解决溶解度差，引湿性大的问题，而且符合质量与稳定要求，可在生产上推广。

本发明提供一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂，其为羟乙磺酸哌柏西利片剂，采用干法制粒、压片制备而成，所述干法制粒的颗粒休止角小于45°；

所述羟乙磺酸哌柏西利片剂的制备辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。

针对现有产品的缺点，本申请开发了一种羟乙磺酸哌柏西利片剂，该制剂产品活性成分为羟乙磺酸哌柏西利，它为淡黄色至橙色粉末，是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用。其优势包括引湿性小，溶解度好，解决了溶解度差，引湿性大的问题，并且可提供其稳定性。但是，羟乙磺酸哌柏西利原料药实际生产中处方工艺仍具有流动性差，不利于生产的问题，因此，本研究首次对其制备工艺进一步改良，并优化处方。

在本发明的实施例中，将羟乙磺酸哌柏西利原料药分别在水、pH 1.0盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和pH4.5醋酸盐缓冲液四种介质中，按照溶解度测定方法，对原料药溶解度进行考察。结果如下：

从表1可知，羟乙磺酸哌柏西利在pH 1.0盐酸溶液中的溶解度最好，在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中溶解度最差，因此羟乙磺酸哌柏西利溶解度具有一定的pH依赖型。

表1羟乙磺酸哌柏西利在不同介质中的溶解度

在处方上，所述羟乙磺酸哌柏西利片剂的制备辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂这些药学可接受的辅料类型。对于辅料的具体种类，本发明实施例采用与羟乙磺酸哌柏西利相容性良好的辅料。在本发明的优选实施例中，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖中的一种或两种，具体为微晶纤维素和乳糖(一水乳糖)。所述填充剂在羟乙磺酸哌柏西利片剂的质量比可为54％-56％；所述微晶纤维素与乳糖的质量比为(1-3)：1，优选为2：1。