[发明专利]一种注射用盐酸表柔比星的制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用盐酸表柔比星的制备方法，包括将药液在≤5℃下保温0～120min，再降温至‑35℃～‑45℃进行冷冻干燥得到注射用表柔比星。本发明方法在保证注射用表柔比星符合质量标准要求的前提下，更好地保证了产品的稳定性，可广泛应用于包含羟苯甲酯的冻干制剂的制备工艺中，提升用药安全。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸表柔比星的制备方法。

背景技术

盐酸表柔比星(Epirubicin Hydrochloride)分子式为C₂₇H₃₀NO₁₁Cl，属抗生素类抗肿瘤药，是阿霉素的一种立体异构体，具有降低心脏毒性的特性，通过靶向拓扑异构酶II促成其抗肿瘤作用。注射用盐酸表柔比星是一种无菌冻干粉针剂，由意大利FarmitaliaCarlo Erba公司开发，1982年首次在法国上市，1998年在中国获批，1999年获FDA批准，2000年在美国上市。原研公司Farmitalia Carlo Erba于1995年并入PharmaciaUpjohn，2003年Pfizer与PharmaciaUpjohn合并，盐酸表柔比星归Pfizer所有，适应症为胰腺癌、食道癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌症等。

市售的原研公司的注射用盐酸表柔比星其处方组成为盐酸表柔比星、乳糖、羟苯甲酯、注射用水，其中盐酸表柔比星为活性物质，乳糖为赋形剂，注射用水为溶剂，在冻干过程中除去得到冻干粉制剂，使用时再将冻干粉复溶即可。

为了降低患者的用药风险，确保注射用盐酸表柔比星的澄清度尤为重要，根据中国药典中对注射用盐酸表柔比星关于澄清度的规定：取本品5份,各10mg，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(通则0902第一法)比较，均不得更浓。注射用盐酸表柔比星原研商品为在实际应用中发现其复溶后的澄清度不佳，绝大多数情况为较浑浊溶液，无法达到澄清状态，最多只能达到1号浊度，有时甚至大于1号浊度，存在安全隐患。这其中的原因主要是，盐酸表柔比星本身的溶解度并不高，且较不稳定，在干燥、储存的过程中，会有部分盐酸表柔比星解离挥发出HCl，导致API中存在溶解度低的表柔比星，因此使得复溶溶液浑浊度增大甚至超标。

可见，现有的注射用盐酸表柔比星产品还有待改进。

发明内容

本发明目的在于提供一种含有羟苯甲酯的冻干制剂的冷冻干燥方法，能够提高产品的稳定性和质量。本发明的另一目的在于提供一种盐酸表柔比星冻干粉的制备方法。

本发明的发明人采用中国药典方法对注射用盐酸表柔比星原研产品(批号：CW3848，生产厂家：辉瑞无锡制药有限公司)进行澄清度检测，发现其澄清度已大于一号浊度，具有较高风险，说明原研产品在制备和/或储存中解离出了较多的表柔比星，使其澄清度超标，为了更好地保证患者的安全，应当对其进行改进，尽量减少制备/储存过程中盐酸表柔比星的解离，提高产品的稳定性。

同时，发明人观察到，在冷冻过程中，冻干溶液会逐渐形成分层体系，上层出现白色疏松粉末，经过HPLC羟苯甲酯含量检测发现，分层后上层析出的白色疏松粉末为羟苯甲酯，推测是由于羟苯甲酯的溶解度低于盐酸表柔比星和乳糖，而在冷冻过程中液体底部温度低于顶部的温度，从而导致羟苯甲酯上移，聚集于上层，形成分层。另外，发明人还发现，在完全冻结后，由于表面形成的块状物较蓬松，会有部分固体微粒在解析干燥过程中被气流带出，由于羟苯甲酯较多地聚集在上层，则会造成最终产品中的羟苯甲酯含量偏低。