[发明专利]4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法

说明书

本申请涉及4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯的合成方法，其包括(1)以异喹啉‑5‑磺酸作为起始原料，在磺酸基受保护的情况下，对异喹啉‑5‑磺酸的异喹啉环中的氮原子进行氧化，并随后异构化成为1‑位羟基取代的中间体；以及(2)对该1‑位羟基取代的中间体进行氟化，得到1‑位羟基取代且4‑位氟取代的中间体，然后对该1‑位羟基取代且4‑位氟取代的中间体的羟基进行卤素取代，脱除卤素原子，并对磺酸基去保护，随后进行酰氯化，得到4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯。本文还涉及4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯药学上可接受的盐的合成方法。本文所述的合成路线在工业生产上具有安全可控，操作性强，成本低等诸多优势。

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体来说，本申请涉及4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法。

背景技术

发明专利WO9920620公开了化学名为(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪可用作药物，其具体结构如下述通式(1)所示：

这些异喹啉-5-磺酰胺化合物是Rho激酶抑制剂，能够用于脑梗塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗剂，特别能够用于治疗青光眼和高眼压症。

瑞舒地尔(Ripasudil)是(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪的盐酸盐-二水合物，其为水溶性的结晶，无吸湿性，化学稳定性优异，其在常温下为白色粉末，CAS编号为887375-67-9，具体结构如下述通式(2)所示：

4-氟异喹啉-5-磺酰氯和(S)-1-BOC-2-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷是瑞舒地尔合成过程中的关键中间体，其中4-氟异喹啉-5-磺酰氯的结构如下述通式(3)所示：

目前，4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成路线主要有以下几种。

第一种合成路线如图1所示，其具体步骤如下所述：以4-溴异喹啉5为原料，在-78℃条件下，丁基锂拔溴，再与氟代的双对甲基苯磺酰胺5a反应生成4-氟异喹啉6，接着三氧化硫在高温条件下对4-氟异喹啉6进行磺化得到中间体，氯化亚砜将新生成的磺酸转变为磺酰氯，反应液用100-200倍体积量的二氯甲烷处理，最终得到关键中间体4-氟异喹啉-5-磺酰氯。该合成路线存在以下几点问题：(1)4-溴异喹啉5市场价格高，导致生产成本较高；(2)反应中用到易燃易爆试剂丁基锂，并且需要超低温反应，能耗高，条件苛刻；(3)磺化反应用到的三氧化硫具有强酸性，强腐蚀性，对设备要求高，生产安全风险极大。

第二种合成路线如图2所示，其具体步骤如下所述：以4-氟异喹啉6为原料，首先在硝酸钾的条件下，对异喹啉环进行硝化，得到5位引入硝基的中间体8a，与此同时也生成8位硝基的副产物8b，硅胶柱层析将8a和8b进行分离，中间体8a接着钯碳催化氢化，将硝基转换为氨基得到中间体9，氨基重氮化，二氧化硫引入到5位，酰氯化得到目标产物4-氟异喹啉-5-磺酰氯。该合成路线以价格昂贵的4-氟异喹啉6进行硝化反应，有大量的8位副产物8b生成，需要利用硅胶柱层析进行分离纯化，不利于工业化大生产，与此同时，也极大的增加了4-氟异喹啉-5-磺酰氯的生产成本。此外，在引入磺酸氯的过程中，需要使用到二氧化硫醋酸溶液，该试剂并无成熟的市场供应，需要现制现用，步骤繁琐。

第三种合成路线如图3所示，其具体步骤如下所述：首先使4-氟异喹啉与硫酸酐(即三氧化硫)反应，得到4-氟异喹啉-5-磺酸，然后再使4-氟异喹啉-5-磺酸与卤化实际反应，可得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯。该合成路线只有两步，且可使用一锅法来制备，但磺化反应用到的三氧化硫具有强酸性，强腐蚀性，对设备要求高，生产安全风险极大。