[发明专利]苯并咪唑衍生物的多晶型物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及药物多晶型物领域，具体涉及苯并咪唑衍生物的多晶型物及其制备方法、药物组合物和用途。本发明的多晶型物H具有改善的物理和化学稳定性。并且，所述多晶型物H的吸湿性良好，且具有改善的溶解度，综合性能优异。因此，本发明的多晶型物H及其药物组合物能够显著改善多晶型物H的成药性和患者的依从性。并且，所述多晶型物的制备方法便捷，成本较低，有利于药品的规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物多晶型物领域，具体涉及苯并咪唑衍生物的多晶型物及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II AT1受体拮抗剂(ARB，沙坦类)，不断被发现并成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证AT1受体拮抗剂沙坦类药物由于其降血压平稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场的主流品种。但是沙坦类抗高血压药物的降血压有效率仅约为50-60％，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，并对靶器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门的研究方向。

中国专利文献CN107661302A中公开了具有如式(I)所示结构的化合物的晶型I、II、III、IV及其药物组合物：

上述化合物是偶联了川芎嗪的沙坦类化合物的药学上可接受的盐，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。

有必要针对式(I)化合物开发具有更有利的物理或化学性质，如稳定性、溶解度、吸湿性、药代性能等，从而获得更适合药用及生产的固体形式。

发明内容

本发明提供式(I)化合物的多晶型物H，其特征在于，所述多晶型物H的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.7±0.2°和5.3±0.2°的位置具有衍射峰：

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为6.8±0.2°和/或11.2±0.2°的位置具有衍射峰。

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为7.3±0.2°和/或7.6±0.2°的位置具有衍射峰。

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为9.5±0.2°和/或9.7±0.2°的位置具有衍射峰。

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为11.7±0.2°和/或12.2±0.2°的位置具有衍射峰。

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为12.5±0.2°和/或12.8±0.2°的位置具有衍射峰。

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为13.1±0.2°和/或13.3±0.2°的位置具有衍射峰。

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为13.8±0.2°和/或14.0±0.2°的位置具有衍射峰。

根据本发明的实施方案，多晶型物H的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为14.5±0.2°和/或14.7±0.2°的位置具有衍射峰。