[发明专利]基于L-DOPA时空可控给药策略的帕金森病微针贴片及制备方法

说明书

本发明涉及基于L‑DOPA时空可控给药策略的帕金森病微针贴片，其包含背衬和附着于所述背衬的一个侧面的载药微针阵列，所述载药微针阵列包含多根微针，其中每根微针包含大量介孔二氧化硅包覆的上转换微米棒，治疗帕金森的常用药物负载于介孔中，偶氮化合物作为封孔剂。将微针贴片应用于皮肤并用1.56W/cm²的近红外光(980nm)照射后，紫外线和可见光都被发射出来。光子可以被UCMRs表面介孔二氧化硅中的光响应性偶氮分子吸收，然后立即发生可逆的光异构化，导致偶氮连续的旋转‑反转运动，从而引发左旋多巴从微针中的控制释放。在相同给药条件下，具有较高的血药浓度和脑药浓度，同时还具有敏感的光控释药特性，可将药物浓度控制在合适的范围内。

技术领域

本发明涉及微针贴片领域，具体涉及一种基于L-DOPA时空可控给药策略的帕金森病微针贴片及制备方法。其中包含微针贴片并且能够由该微针贴片通过控制L-DOPA释放剂量治疗帕金森病的光控载药微针贴片制品。本发明还涉及制备所述光控载药微针贴片制品的方法和所述光控载药微针贴片制品对于治疗帕金森病的用途。

背景技术

帕金森病(PD)是中老年人常见的中枢神经系统退行性疾病。常见的症状为震颤、僵硬和运动缓慢。目前，口服L-DOPA是治疗帕金森病最常用的药物之一。虽然这种方法在改善帕金森症状方面很有效果，但是由于患者经常有严重的运动问题，甚至吞咽困难，这可能导致药物卡在喉咙或进入肺部导致窒息。即使口服成功，药物也需要在消化道停留数小时后才能进入血液，这会给起病迅速、损伤强烈、对机体危害极大的神经相关疾病的治疗带来很多不利因素，并且给患者带来了很多后遗症。此外，大多数帕金森药物有胃肠道副作用，如恶心、呕吐、腹胀和食欲不振。许多药物容易被腐蚀性胃酸、胃液、肠液等破坏。此外，胃肠道中存在着大量的微生物，可以分解许多药物或刺激宿主减少药物的吸收。因此，有必要开发一种更方便、快速起药、非口服给药的方法，以减少对消化系统的副作用，避免消化液的分解，提高药物的利用率。透皮贴片疗法作为一种典型的非口服给药方法，因其有效避免了味觉不良、对消化系统的刺激以及消化液或肠道微生物的破坏等缺陷而受到广泛关注和应用。在这里，我们开发了一种微针贴片，可以控制时间和空间精确释放药物，由近红外光触发，用于治疗帕金森病。

微针以甲基丙烯酸酯明胶(甲基丙烯酸酯明胶)为基质，治疗药物(L-DOPA)储存在上转换微棒(UCMRs)的介孔中，分散在甲基丙烯酸酯明胶中。分子马达作为一种孔道阻断剂和门开关，在UCMRs紫外光和可见光的激发下异构化以控制药物释放。这种微针贴片以无痛、无创、无感染的方式穿透表皮。在1.56W/cm²近红外(980nm)照射下，UCMRs发出紫外线和可见光。这些光子被UCMRs表面介孔二氧化硅中的偶氮分子吸收后，立即发生可逆的光异构化，导致偶氮分子连续旋转反转运动。偶氮分子的振荡会导致L-DOPA从微针中可控释放。微针中的L-DOPA会根据需要释放，然后渗入血液和大脑，缓解PD症状。在帕金森小鼠模型的治疗中，该方案显著恢复了运动功能，进一步的机制研究显示，它减少了神经炎症和黑质多巴胺能神经元的死亡。释放的L-DOPA直接进入血液，减少了对胃肠道的副作用，提高了药物的利用率。这些优势表明，微针贴片控制给药系统可能成为治疗帕金森病的候选策略，并可应用于相关的生物医学领域。

微针给药是一种新型的局部经皮给药技术，结合了贴膏剂的便捷性和皮下注射给药的有效性，规避了其它给药方式的不足，具有不触及神经、安全、无痛、高效渗透等多种优点。

微针制品通常包括多根长度一般不超过约1mm的微针，所述微针能够在皮肤角质层形成微型通道，突破皮肤角质层的阻隔，促进药物的渗透，从而减少药物在角质层的蓄积量，增加到达表皮、真皮及皮下组织的药物剂量。因此微针制品被广泛应用于促进小分子、大分子药物的透皮吸收，用于肥胖症、糖尿病、癌症、神经性疾病等诸多疾病的治疗，具有广泛的应用前景。另外，微针制品的使用极为方便，不需要专业培训，患者可以自行给药，意外针刺伤风险低，且使用后易于处理。

然而，现有技术中尚没有文献公开将光控载药治疗帕金森病与微针技术相结合，实现由光控药物释放速率的微针贴片系统，提高帕金森治疗药物使用效率，增强治疗效果。