[发明专利]沙格列汀中间体的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的合成方法。所述中间体为化合物I，以化合物A2为原料，经水解羟基化、氢化、氨基保护反应得到化合物I；所述化合物A2以1‑金刚烷甲醇为原料，经氧化、对接得化合物A2。本发明由于缩短了合成路线，减少了生产周期，使得生产成本大幅下降。其中化合物A2到化合物A3，水解和羟基化一步合成到位，大幅降低了废酸水的量，同时将光学手性保护基保留下来，在合成路线的最后才脱去，对于最终化合物I的手性值的提高有极大的作用。整个反应过程条件温和，无苛刻的无水无氧反应，废水量大幅减少，产品极高光学活性。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙格列汀中间体(金刚烷胺化合物)的合成方法。

背景技术

沙格列汀，为施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发。该药通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)水平，从而调节血糖。2011年5月，沙格列汀(saxagliptin)，是一种新型的二肽基肽酶-IV(DPP-IV，内源性肠促胰素)抑制剂在中国获得SFDA正式批准。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出，作用持久等优点。其化学结构如下：

该化学结构是由化合物I(金刚烷胺化合物)和化合物II对接合成的，具体路线如下：

因此，化合物I(金刚烷胺化合物)和化合物II为沙格列汀的重要中间体。

目前，金刚烷胺化合物I的合成主要有两种方法：

方法1：酶催化氨化还原来构建其手性中心(WO2010032129；US2005090539；Adv.Syn.Cat.，2007，349，1369-1378；Bioorganic.Med.Chem，2011，19(3)，1136-1154；US2010291642)，其路线为：

虽然酶催化氨化还原的方法具有转化率高(约99％)和选择性好(e.e.99％)的优势，但生物酶的操控有很高的技术门槛，不适合大规模的放大生产。

方法2：化学拆分的方法来合成化合物I(J.Med.Chem，2005，48，5025；WO2011117393；US2005090539)。合成路线如下：

该合成方法的最大缺点在于最后一步的氧化会有大量的二羟基和三羟基杂质产生，对后续的API的纯度造成重大影响。如需得到合格的化合物I，需要用到柱分离才能拿到纯度98％左右的产品。这使得化合物I的收率极低，制备成本极高，不适合大规模的放大生产。

后续第二代的化学拆分合成方法(CN201310222291；CN103274968A)改变了氧化的次序，提前合成出单羟基化合物，顺利合成化合物I，具体路线为：

该合成方法比第一代的合成方法有了很大的改进，但还是存在下面两个问题：1.合成过程中产生的酸性废水量非常巨大：在-CN水解成羧酸这一步和氧化上单羟基这一步都有巨大的废酸水产生，不利于环保生产；2.手性保护基过早的脱去，导致最终产品化合物I的手性值偏低。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了沙格列汀中间体金刚烷胺化合物的合成方法，本发明的目的是克服现有化学拆分法的缺点，提供一条高手性，环境友好，废水量大幅减少，工艺合理，操作简便的化学合成方法。本发明很好的解决了金刚烷胺化合物I的高光学活性，同时减少了反应步骤，缩短了生产周期，大幅减少了生产合成中的酸废水量，生产成本得以大幅下降。

本发明所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，所述中间体为化合物I，以化合物A2为原料，经水解羟基化、氢化、氨基保护反应得到化合物I；其反应路线为：