[发明专利]一种α-KG缓释制剂及用途

说明书

本发明提供了一种α‑酮戊二酸(α‑KG)缓释制剂及其制备方法和应用，主要采用α‑酮戊二酸钠盐与羟丙甲纤维素制成，成分简单，安全有效，作用持久，制备工艺相对简单，适合于大批量生产；α‑KG缓释制剂口服后，能缓慢释放α‑KG，避免对胃肠道的刺激，同时持续补充体内的α‑KG，将其维持在机体所需的稳态水平，尤其适用于α‑KG水平降低的老年人，从而改善人体健康状态，减少各种与α‑KG降低相关疾病如骨质疏松等的发生；近期研究发现持续低剂量补充动物体内α‑KG具有显著抗癌作用。本发明所提供的α‑KG缓释制剂对于改善健康状况、抗肿瘤和延长寿命等方面具有重要应用价值。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及药物制剂领域，尤其涉及一种α-KG缓释制剂及其制备方法与应用。

背景技术

α-酮戊二酸(Alpha-Ketoglutarate,α-KG)是机体三羧酸循环的关键代谢中间产物，对干细胞发育、抗衰老、促进蛋白质合成和调节能量代谢等方面均具有重要作用。α-KG有助于营养物质(如氨基酸、葡萄糖、脂肪酸)的多种代谢过程，为细胞的生命活动提供能量(ATP)和细胞增殖所需的材料元件(如生物膜脂质)。2014年Randall M.Chin在英国《Nature》杂志发表研究结果表明α-KG可以延缓衰老，使成年线虫的寿命延长50％。2020年Ana P.Gomes在《Nature》杂志上发表的研究结果显示，相比年轻人，在老年人(≥60岁)的血清中代谢物α-KG的含量明显降低；Azar AsadiShahmirzadi等在《Cell Metabolism》中报道在中年小鼠的食物中添加了α-KG，使小鼠的寿命更长，且改善整体健康状况。最近YuanWang等在《Nature Communications》发表的一项研究中发现α-KG可减轻与年龄相关的骨质疏松并促进其骨再生。目前，随着人口老龄化的加速，老年群体对生命健康和生活质量要求的提高，安全持续的补充老年人α-KG，改善其健康状态，减少骨质疏松等各种老年性疾病发生及延长寿命，具有重要社会意义。

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常，恶性肿瘤细胞的侵袭转移严重影响机体多器官的结构和功能，对人类健康和生命构成严重的威胁。随着生物医学的不断发展，化疗药物以及靶向治疗的不断研发，癌症病人的生存率在不断提高。但是现有抗癌药物往往会出现由免疫抑制降低导致的白细胞、血小板降低及消化系统的食欲不振、恶心呕吐等毒副作用，因此寻找有效而毒副作用小的治疗方式至关重要。近期的研究表明低剂量持续补充α-KG具有显著抗肿瘤作用(见附图10-13)，且未见不良副作用。

针对上述α-KG的体内水平随着年龄的增长而下降，并基于α-KG具有增进健康和寿命，改善骨质疏松及抗肿瘤的作用，有必要研发一种适合中老年人补充α-KG的制剂，以使该人群的α-KG维持在正常水平，预防与α-KG减低相关疾病，防治肿瘤，保持良好的健康状况，具有重要社会效益。

因为α-KG酸性强，溶解度高，直接口服后大量的酸性物质在短时间年溶解于胃肠道，对消化道产生一定的刺激性；另一方面，α-KG分子量小，机体易吸收，代谢速度快，普通制剂很难将其在体内的浓度维持在长期稳态水平。

基于上述α-KG的理化性质及其在体内快速吸收和代谢的特性，有必要研发一种能在消化道缓慢释放α-KG的口服剂型，有助于维持体内α-KG浓度稳定在生理浓度范围内，避免α-KG在消化道中短时间冲击性释放及血药浓度快速上升和回落所造成的不良影响。

口服缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。由于其给药次数减少，血药浓度的峰谷之间差异波动小，同时对胃肠道刺激减轻，疗效更加持久、安全，而被广泛选择。因此，研发α-KG口服缓释制剂将有助于克服α-KG本身的弱点，可望成为补充α-KG并维持其在体内稳定生理浓度的理想产品。

目前国外已有一些α-KG相关产品，如精氨酸-α-酮戊二酸(AAKG)作为一种助于代谢的健身饮料，或直接补充α-KG的膳食补充剂，如美国Kirkman的片剂，而国内暂无应用于补充α-KG的相关产品，尤其未见α-KG缓释制剂产品的相关报道。