[发明专利]β-氨基异丁酸在制备治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了β‑氨基异丁酸在制备治疗肺纤维化药物中的应用，为肺纤维化的治疗提供了理论和临床基础。

技术领域

本发明涉及临床医学及生物制药技术领域，更具体地说是涉及β-氨基异丁酸在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

肺纤维化是多种间质性肺疾病的最终病理改变，其特征是长期弥漫性肺泡炎，成纤维细胞过度增殖，继而出现细胞外基质沉积过多，并逐渐取代正常肺组织，最终造成肺功能障碍，病人可能因呼吸衰竭而死亡。研究认为病原微生物、粉尘、药物、化学制剂等多种因素均可诱导肺纤维化的发生，但其详细机制尚不清楚。

目前抗肺纤维化的药物主要有：糖皮质激素、干扰素γ(IFN-γ)、细胞毒性药物(硫唑嘌呤、环磷酰胺等)、抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸等)等；其中，糖皮质激素是目前临床治疗的主要选择，但这类药物副反应大，严重影响机体免疫功能，增加继发感染的可能性；干扰素γ不良反应较多、易诱发耐受；细胞毒性药物选择性差、不良反应多，疗效不够理想；所以，有必要研制新型的高效、安全的治疗肺纤维化的药物。

β-氨基异丁酸(DL-3-Aminoisobutyric acid，BAIBA)，又称DL-3-氨基异丁酸或DL-3-氨基-2-甲基丙酸。β-氨基异丁酸是一种非蛋白氨基酸，是胸腺嘧啶和缬氨酸的一种代谢产物，经尿液排出，其中R-构型为来自胸腺嘧啶，S构型来自缬氨酸，尿液中R-构型占比超过90％。BAIBA是运动中由肌肉产生的一种天然代谢物，参与了运动对代谢紊乱的有益调节作用。除此之外，β-氨基异丁酸可以用作化工原料和医药中间体。BAIBA能够通过诱导线粒体生物发生的转录辅激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1alpha，Pgc-1α)、线粒体解偶联蛋白(mitochondrial uncoupling protein 1，Ucp1)和呼吸链蛋白细胞色素c等基因的表达促进线粒体生物合成和氧化活性，且BAIBA能促进肝细胞脂肪酸的β-氧化，改善小鼠葡萄糖稳态。另外，BAIBA还被报道能够抑制下丘脑炎症，并逆转肥胖动物模型外周器官的炎症过程。而且BAIBA是改善代谢紊乱疾病，如肥胖症和糖尿病的潜在治疗药物。但是BAIBA能否改善肺脏的线粒体代谢及减轻肺部炎症未见报道，也未见施用BAIBA对肺纤维化进程影响的报道。近年来，靶向线粒体代谢、副作用较小、更为有效的化合物的开发成为治愈肺纤维化的希望和研究热点。我们推测BAIBA可能通过促进线粒体的生物合成和改善能量代谢失调，以及通过减少炎症反应而抑制肺纤维化。

因此，是否能以及如何将β-氨基异丁酸应用于制备治疗肺纤维化的药物中是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明将β-氨基异丁酸应用于制备治疗肺纤维化的药物中，为肺纤维化的治疗提供了临床基础。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

β-氨基异丁酸在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

作为本发明优选的技术方案，β-氨基异丁酸能显著降低BLM诱导的肺纤维化小鼠肺中的胶原沉积程度、肺纤维化分数和气管沉积厚度。

作为本发明优选的技术方案，β-氨基异丁酸能下调BLM诱导的肺纤维化小鼠炎症因子Il-33、肺纤维化标志基因α-SMA和肺纤维化标志基因collagen I的mRNA的表达水平。

作为本发明优选的技术方案，β-氨基异丁酸能下调BLM诱导的小鼠肺纤维化肺中铁蛋白轻链Ft1和铁蛋白重链Fth1的表达水平。

作为本发明优选的技术方案，β-氨基异丁酸能上调BLM诱导后小鼠肺纤维化肺组织中部分线粒体蛋白的表达水平。

作为本发明优选的技术方案，β-氨基异丁酸能下调BLM处理的MLE-12细胞中Ccl5和Il-6炎症因子的mRNA的表达水平。