[发明专利]一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，结构式VI的3,5‑二甲氧基苯胺在碱存在下与酰化试剂I反应，得到结构式V的化合物，然后和结构式B‑2的酰化试剂II反应，得到结构式IV的化合物，最后与结构式B‑3的化合物反应，得到结构式III的化合物；或者结构式VI的3,5‑二甲氧基苯胺在碱存在下与选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氯乙酸酐、三氯乙酰氯、三溴乙酸酐或三溴乙酰氯的酰化试剂III反应，得到结构式IV‑1的化合物，然后，结构式IV‑1的化合物在碱存在下与结构式B‑3的化合物反应得到结构式III的化合物。本发明还提供结构式III的化合物制备阿帕他酮的方法。其中R₁、R₂、R₃、R₄如说明书中所定义。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种阿帕他酮关键中间体及其制备方法和应用。

背景技术

阿帕他酮(Apabetalone，CAS：1044870-39-4)，化学名：2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，是由Resverlogix公司开发的治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等心血管疾病的候选药物。阿帕他酮的分子结构如式I所示：

现有技术中，阿帕他酮的制备方法包括分别制备关键中间体2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺或2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺和中间体4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛，然后将两者缩合再氧化，得到阿帕他酮。

美国专利US20080188467披露了以下方法：第一步，以3,5-二甲氧基苯胺为原料，在乙醚中先和氯化氢气体反应制备3,5-二甲氧基苯胺盐酸盐，然后与草酰氯在170℃的温度下反应制备4,6-二甲氧基靛红；第二步，40％氢氧化钠水溶液中与双氧水反应，再用硫代硫酸钠淬灭，乙酸酸化得2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸；第三步，EDCI、HOBt、N-甲基吗啉、氨水存在下在四氢呋喃中反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；第四步，在DMF中缩合成环后经碘氧化，柱纯化后以总收率9.5％得到阿帕他酮。反应路线如下所示：

此路线反应条件较为苛刻，在第一步和第三步分别需要大量且持续通入氯化氢气体和氨气，且第一步反应温度高达170℃；第二步在65-70℃下加入大量双氧水反应；以上步骤不利于环保、不利于安全生产。第四步用碘氧化，不仅价格昂贵，还致使4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛中的羟基需要用TBDMS(叔丁基二甲基氯硅烷)保护以防止被氧化，另外，产物需要柱层析提纯，生产效率低。该路线4步总收率仅为9.5％，原子经济性差，不适合工业化生产。

公开号CN108218798A的中国发明专利申请披露阿帕他酮的制备方法：第一步，以3,5-二甲氧基溴苯为原料，在三氯氧磷和DMF作用下引入醛基得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；第二步，与亚氯酸钠、磷酸二氢钠反应将醛基氧化得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；第三步，在EDCI，HOBt，N-甲基吗啉、四氢呋喃中与氨缩合得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；第四步，与经TBDMS保护的4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛在溴化亚铜、碳酸铯、L-脯氨酸、DMSO和氨水中，于100℃温度下封管缩合、空气氧化，之后再经柱层析纯化得到阿帕他酮，4步总收率14.4％。

该方法需要使用大量有毒、腐蚀性强的三氯氧磷，不利于安全生产，另外，后处理困难，产生的废水量大，不利于环保；第二步使用大量的亚氯酸钠，后处理困难，废水量大；最后一步反应需要封管，不利于安全生产，而且阿帕他酮需要用柱层析提纯，操作繁琐，不利于工业化生产；另外，由于包含氧化反应，羟基需要用TBDMS进行保护。