[发明专利]一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，

其中，R₃选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基；

所述方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：

步骤1，在碱存在下，结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与酰化试剂I反应，得到结构式V的化合物，所述酰化试剂I选自乙酸酐、甲酸乙酸混酐和结构式B-1的化合物中的一种，

其中，R₁选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对硝基苯基或对氰基苯基；

步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物和结构式B-2的酰化试剂II反应，得到结构式IV的化合物，

其中，R₂选自三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或对硝基苄基；

步骤3，在碱存在下，步骤2得到的结构式IV的化合物与结构式B-3的化合物反应，得到结构式III的化合物，

其中，R₃如前所定义。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R₃选自氢或甲基；

优选地，R₁选自甲基；

优选地，R₂选自三氟甲基或三氯甲基。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，结构式VI的化合物与所述酰化试剂I的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5；

优选地，所述步骤1中，所述酰化试剂I选自乙酰氯或乙酸酐；

优选地，所述步骤1中，所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5；

优选地，所述步骤1中，所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，更优选为三乙胺；

优选地，所述步骤1中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和丙酮中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；

优选地，所述步骤1的反应温度为-10℃～40℃，更优选为15℃～25℃。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述结构式V的化合物与所述酰化试剂II的摩尔比1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5；

优选地，所述步骤2中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；

优选地，所述步骤2的反应温度为-15℃～60℃，更优选为30℃～50℃。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5，更优选为1:2-1:3；

优选地，所述步骤3中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠；

优选地，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4，更优选为1:1-1:2；

优选地，所述步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；

优选地，所述步骤3的反应温度为20℃～100℃，更优选为60℃～80℃。