[发明专利]一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法

说明书

本发明所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，在X‑射线粉末衍射XRPD谱图2θ为3°～40°之间有个宽峰。本发明涉及一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以依度沙班对甲苯磺酸盐为原料(例如依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物Form I晶型)，使用单一溶剂或者不同比例的混合溶剂，在不同温度下进行溶解至澄清，过滤，将所得溶液喷雾干燥后，再经真空干燥，即得依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物。

技术领域

本发明属于抗血栓制药技术领域，具体地涉及依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法。

背景技术

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂，它可选择性、可逆性且直接抑制凝血因子FXa，从而抑制血栓形成。2011.04.22日首次在日本获批上市，随后在欧美、中国等全球39个国家和地区上市；依度沙班可用于在非瓣膜性心房纤维性颤动患者预防局部缺血性中风和全身性栓塞、静脉血栓塞(肺部血栓栓塞和深静脉血栓的形成)的治疗和复发预防以及预防静脉血栓栓塞(VTE)。

依度沙班对甲苯磺酸盐，化学名称为N¹-(5-氯-2-吡啶基)-N²-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑啉[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺(对甲基苯磺酸)。

化学结构式：

依度沙班已知在强酸水溶液中表现出良好的溶解度，但在中性水溶液(中性的缓冲液等)中溶解性降低，导致临床效果下降。

另外CN112494489A/CN107773547A均报道依度沙班由于自身分子结构的原因容易吸潮，是影响制成制剂不稳定性的主要因素。在室温放置一定时间，会出现溶出不理想的情况；同时由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。此外，现有技术中制备的依度沙班缓释片仍然遇到缓释不稳定、波动大、辅料难以选择、制剂不稳定、易吸潮等需要解决的问题。

已有文献仅报道了依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的晶型，第一三共株式会社专利CN102791719A(WO201115066)中报道了I型、II型晶体制备方法；CN103080078B(WO2012002538)中报道了使用高纯度的中间体{(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐晶体，可以制备高纯度的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物；CN105777779A专利报道了依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物新晶型，专利中指出提供的对甲苯磺酸依度沙班杂质含量更低，更有利于体现安全可控的用药原则。

CN112741812A一种依度沙班固体药物组合物及其制备方法，在长期条件下(25℃±2℃、RH60％±5％)，参比制剂Ⅱ的溶出度从91％降到了82％。

目前，为了解决现有技术存在的技术问题，我们发现针对依度沙班对甲苯磺酸盐晶型报道不多，还需进一步挖掘稳定性好、溶解度好、生物利用度高及优势明显的新晶型，本发明目的提供一种新依度沙班对甲苯磺酸盐无定型及其制备方法和应用。

发明内容

现有技术依度沙班容易吸潮，由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。现有技术无依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物报道。本发明的目的是提供一种既具有良好溶解性又具有良好稳定性的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型，提供一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法和应用。

本发明提供的无定型依度沙班对甲苯磺酸盐物理和化学稳定性良好，溶解度、引湿性符合药用要求，能稳定储存；本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术缺陷，避免了依度沙班对甲苯磺酸盐转晶的风险，从而避免了药物制剂在存储过程中溶解度、溶出率和生物利用度发生改变；药品质量好，质量符合药用标准。本发明所提供的无定型依度沙班对甲苯磺酸盐的制备方法工艺简便，能大大降低药物生产成本，且对环境友好，适合工业化生产，社会经济价值高。