[发明专利]一种左乙拉西坦的制备方法

说明书

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的手性纯度不高需拆分的问题，提供一种左乙拉西坦的制备方法，该方法包括缚酸剂存在下，在催化量的手性BINOL衍生磷酸配体的催化作用下将2‑卤代丁酰胺与2‑吡咯烷酮进行反应，得到左乙拉西坦，所述2‑卤代丁酰胺选自2‑氯丁酰胺或2‑溴丁酰胺。本发明具有手性转化率高的特性，实现产物高收率和高手性纯度的效果，收率达到85％以上，手性纯度达到99％以上。

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

左乙拉西坦是UCB制药公司研发的一种新型的抗癫痫药物，其化学名称为(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，英文名为：(S)-2-(2-Oxopyrrol idin-1-yl)butananide，分子式：C₈H₁₄N₂O₂，分子量为170.21，其化学结构式如下所示：

对于上述手性药物左乙拉西坦的合成，目前主要采用化学拆分法、不对称氢化催化或以氨基酸为原料的合成路线来完成。如目前对于手性药物左乙拉西坦的合成主要有以(S)-2-氨基丁酸、4-氯丁酰氯反应，三乙胺做缚酸剂，再经氨基化反应得到左乙拉西坦，还有的是通过以2-吡咯烷酮为起始原料来合成，以2-吡咯烷酮和2-溴丁酸乙酯进行反应，再转化成混酐活化羧基，最后得到左乙拉西坦，该反应路线条件苛刻，且手性选择性差，需要拆分处理，不适合工业化生产。

还有的通过以2-溴丁酰胺为原料与2-吡咯烷酮进行亲核取代反应，但是，其需要采用强碱甲醇钠进行催化，很难解决消旋问题，产物形成消旋现象，产物的收率较低，且手性纯度不够，仍需要进行拆分等处理。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种左乙拉西坦的制备方法，解决的问题是如何实现采用新的催化体系和路线进行反应，具有产物高收率和手性纯度，且安全性高。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

缚酸剂存在下，在催化量的手性BINOL衍生磷酸配体的催化作用下将2-卤代丁酰胺与2-吡咯烷酮进行反应，得到左乙拉西坦，所述2-卤代丁酰胺选自2-氯丁酰胺或2-溴丁酰胺。

通过采用2-卤代丁酰胺与2-吡咯烷酮为原料，在手性BINOL衍生磷酸配体的作用下，在反应过程中能够使手性BINOL衍生磷酸配体自身含有的手性基团通过催化作用将自身的手性结构传递给目标产物的手性，且采用上述手性BINOL衍生磷酸配体具有双功能催化的特性，以及P原子本身还处于一环状结构，不能旋转，具有立体构型突出的特点，从而使能够有效的形成高手性选择性的左乙拉西坦，具有手性转化率高的特性，实现高收率和高纯度的效果。同时，通过对催化体系和原料选择进行改进后，相当于提供了一种新的反应路线，能够直接实现“一锅法”反应，具有更好的可操作性，有利于减少中转过程的杂质产生和物料的浪费，更好的实现具有高纯度和收率的效果；采用的原料具有低毒和反应操作安全的特性，也能够更有效的减少对环境的污染和降低工业化生产过程中人员中毒的风险。

在上述左乙拉西坦的制备方法中，所述手性BINOL衍生磷酸配体中的Ar采用芳基，如Ph基、苄基、取代苄基、卤代苯基等。作为优选，所述手性BINOL衍生磷酸配体的结构式如下式Ⅳ所示：

式Ⅳ中，Ar基团为3，5-二甲氧基苯甲基。3,3’-位的取代基采用如3，5-二甲氧基苯甲基的芳基取代，能对产物的手性选择起着主要的决定作用，能够使具有高手性选择性，且其手性配体的体积较大，在反应过程中与反应物形成中间过渡态时，由于空间效应的作用，具有高反应活化能和高手性选择性，从而实现高手性纯度的左乙拉西坦产物，反应结束后，无需后续的拆分处理，大大的简化了生产操作。