[发明专利]一种腺苷晶型、其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种腺苷晶型、其制备方法及用途。该晶型使用Cu‑Kα辐射、以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在5.5°±1、7.1°±1、13.5°±1、14.2°±1、14.8°±1、16.3°±1、18.3°±1和19.6°±1处具有衍射峰。该晶型具有稳定性良好，产品不易降解，能够满足生产、运输、储存的制药要求的优势，并且溶解速度快，显著缩短了制剂工艺时间。

本申请要求2021年6月28日提交的名称为“一种腺苷晶型、其制备方法和用途”、申请号为202110719209.3的中国发明专利申请的优先权。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种腺苷晶型、该晶型的制备方法和用途。

背景技术

腺苷(Ado，adenosine)全称腺嘌呤核苷，由腺嘌呤和戊糖结合而成。其CAS号为58-61-7，化学名称为6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤，化学结构式如式I所示。

腺苷作为一种内源性活性物质，在诊断冠心病等临床多方面均有广泛的应用。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前体，又是其代谢产物，是一种广泛存在于有机体的生理调节物。腺苷可以激活腺苷受体(A受体)发挥生理和药理作用。到目前为止，已发现腺苷的4种受体，即A1、A2、A2b、A3受体。心脏中的Al受体主要分布于心房肌、心室肌、窦房结和房室细胞表面，腺苷及其类似物通过兴奋Al受体而产生负性变时、变力、变传导作用，通过受体后信号转导机制产生心肌保护作用。A2受体依据其与腺苷的亲和力分为高亲和力的A2受体和低亲和力的A2b受体。腺苷与A2受体结合后使cAMP增加，进而扩张血管平滑肌。腺苷与A3受体结合，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽酶的活性，启动细胞的抗氧化系统，减少心肌损伤。启动的A3受体又通过促进肥大细胞脱颗粒，增加肥大细胞过敏介质的释放。腺苷对心肌的保护作用机制可能为：(1)腺苷促进微血管血流量的保持；(2)腺苷抑制中性粒细胞的功能；(3)腺苷可以改善心肌能量供给；(4)腺苷抑制氧自由基的产生；(5)腺苷恢复钙平衡；(6)腺苷促进血管修复、抑制心室重构；(7)腺苷介导缺血预处理与缺血后处理；(8)腺苷抑制心肌细胞的凋亡。腺苷的心脏保护作用与A1、A2和A3受体的激动均有关系。

腺苷可以通过多种途径制备，包括化学合成法、生物发酵法以及通过生物组织分离纯化获得。专利CN1629178公开一种腺苷的制备方法，其中包括通过结晶的方式获得针状、柱状或片状结晶以提高腺苷制备的产率，但没有公开具体的晶型信息。

腺苷注射液的制剂浓度为3mg/mL，但腺苷在水中的溶解度为5.1mg/mL。因此在制剂浓配过程中，腺苷溶解度接近于饱和浓度，所以腺苷溶解需要较长的时间，成为了腺苷注射液制备过程中最长的工序之一。并且可能会在溶解过程中残留细小的未溶解的腺苷产品，从而导致腺苷注射液含量偏低或者不溶性微粒不合格的风险。

因此，当作为注射液原料药使用时，需要开发稳定性好，溶解速度快，作为药品可以有效延长其有效期的腺苷原料，进而缩短制剂的工时，并提高注射液的安全性。

发明内容

本发明的发明人考察了腺苷在不同结晶条件下得到的结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射、红外检测以及热重分析和DSC检测，发现在某些特定的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的腺苷晶型。

本发明提供了一种腺苷晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.5°±1、7.1°±1、13.5°±1、14.2°±1、14.8°±1、16.3°±1、18.3°±1和19.6°±1处具有衍射峰。

优选地，所述腺苷晶型的使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.5°±1、7.1°±1、8.2°±1、11.4°±1、13.5°±1、14.2°±1、14.8°±1、16.3°±1、16.5°±1、18.3°±1、19.6°±1、21.4°±1、23.2°±1、24.7°±1、26.4°±1、27.9°±1、29.8°±1和36.2°±1处具有衍射峰。