[发明专利]奥硝唑制剂及其制备方法和用途

说明书

本申请的实施例公开了奥硝唑制剂及其制备方法和用途，其中，基于所述奥硝唑制剂的总重量，所述奥硝唑制剂中亚硝酸盐和硝酸盐至少之一的含量不超过1重量％。本申请发现了新的奥硝唑制剂的杂质，即亚硝酸盐和硝酸盐中的至少之一，进而用于奥硝唑制剂的质量控制，为奥硝唑的安全用药提供了保障。

技术领域

本申请一般涉及医药技术领域，具体涉及奥硝唑制剂及其制备方法和用途，更具体的，本申请涉及一种奥硝唑制剂、亚硝酸盐和硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途、一种制备奥硝唑制剂的方法以及奥硝唑在制备药物中的用途。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole，ONZ)的化学名称为1-氯-3-(2-甲基-5-硝基咪唑)异丙醇(式Ⅰ)，是继甲硝唑、替硝唑后的第3代硝基咪唑类药物，具有良好的抗厌氧菌、抗阿米巴原虫和抗滴虫作用，临床上主要用于手术前预防感染和手术后抗厌氧菌的治疗。左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋体，其抗菌活性强于奥硝唑，且有较低的副作用，特别是其中枢神经毒性明显低于奥硝唑。

然而，对于奥硝唑的研究目前仍有待深入。

发明内容

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

发明人在对奥硝唑制剂进行深入研究过程中，意外地发现奥硝唑制剂中存在之前尚未发现的杂质，即亚硝酸盐和硝酸盐中的至少之一。究其原因，有可能是因为奥硝唑制剂的制备中通常采用湿热灭菌从而造成亚硝酸盐或硝酸盐的产生。由于上述杂质的存在，使得奥硝唑制剂在储存过程中，尤其是高温储存过程中出现了有关物质的量显著降低、物料不平衡的现象。

在本申请的第一个方面，本申请的实施例提供了一种奥硝唑制剂，基于所述奥硝唑制剂的总重量，所述奥硝唑制剂中亚硝酸盐和硝酸盐至少之一的含量不超过1重量％，该限量以下的亚硝酸盐和硝酸盐不会对人体产生明显的毒副作用，且不会影响奥硝唑制剂的稳定性和疗效。

优选的，所述亚硝酸盐的含量不超过0.53重量％。

优选的，所述亚硝酸盐的含量不超过0.15重量％。

优选的，所述硝酸盐的含量不超过0.6重量％。

优选的，所述硝酸盐的含量不超过0.15重量％。

优选的，所述亚硝酸盐的含量为0.08～0.53重量％；和/或所述硝酸盐的含量为0.02～0.6重量％。

优选的，所述奥硝唑为左奥硝唑，所述奥硝唑制剂为注射剂。

更优选的，所述奥硝唑制剂为注射液。

对于注射剂之溶液型注射液，例如大输液和小水针，通常采用湿热灭菌法对产品进行终端灭菌，使残存微生物污染概率≤10^-6。湿热灭菌法多利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段，温度通常都达到115℃以上，本申请的发明人推测，在此温度下，可能是奥硝唑发生降解反应，从而产生对人体有害的杂质亚硝酸盐和/或硝酸盐。

在本申请的第二个方面，本申请的实施例提供了亚硝酸盐和硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途。

由于亚硝酸盐和硝酸盐中的至少之一是发明人在奥硝唑药物产品中发现的杂质，在奥硝唑药物制备过程中不可避免的产生，且上述杂质为致癌物质，对奥硝唑药物质量的控制带来较大的风险。因此，采用硝酸盐和亚硝酸盐作为标准品能够有效地用于对奥硝唑药物中存在的上述杂质进行分析，进而对奥硝唑的质量进行控制。

根据本发明的实施例，亚硝酸盐和硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途在实践中，可以通过下列步骤进行：

提供亚硝酸盐和硝酸盐，将其作为杂质标准品或杂质对照品；

提供奥硝唑制剂供试品，检测奥硝唑制剂供试品中的杂质的存在和/或含量。