[发明专利]一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种4,5‑二芳基噁唑类化合物的制备方法，是以化合物A1制备化合物A3化合物B1制备化合物B6然后采用化合物A3、B6、Pd(PPh₃)₄为原料制备化合物B7脱甲基后获得目标产物，可用作Hsp90抑制剂，具有产率高，原料便宜易得,反应条件温和安全的特点。

技术领域

本发明公开了一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法，其可用作Hsp90抑制剂，属于药物合成技术领域。

背景技术

4,5-二芳基噁唑类化合物是由NVP-AUY922改造的化合物。而NVP-AUY922的发现要追溯到高通量筛选得到的CCT018159化合物，通过酵母菌，Hsp90的ATP酶活性实验基础，重新优化设计得到新的化合物VER-49009，使其达到格尔德霉素衍生物的抑制活性效果。再进行优化得到VER-50589，最后得到NVP-AUY922。其采用的4,5-二芳基噁唑类化合物的反应工艺如下(记载在WO2009066060A2中，下文简称对比文件1)。以2,4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基的保护(90％)、亲核加成(70％)、还原反应(95％)以及维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应(80％)合成中间体化合物2,4-二羟基-5-异丙基苯甲醛。再经过曼尼希反应(8％)、范勒森(Van Leusen)反应(35％)以及羟基的脱保护(60-85％)合成不同取代的4,5-二芳基噁唑类化合物。其中曼尼希反应的产率是最低的，大概只有15％左右，除了严格要求无水无氧，产率低的原因可能与酰胺、亚磺酸的亲核能力较差有关。这样就会导致：(1)副产物较多，导致产物难以纯化进行下一步反应；(2)需要大量合成前面几步的化合物，这样不仅耗费时间还耗费大量试剂，成本较高。具体工艺如下：

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法，采用汇聚式偶联反应代替原有的收敛式合成手段，简化了合成路线，先由原料药对甲苯磺酰甲基乙腈经过合环以及溴代合成片段化合物A3，最终产率可以达到90％以上。

技术方案：本发明提供了一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法，反应过程如下：

B8所示化合物即为所述4,5-二芳基噁唑类化合物，其可用做Hsp90抑制剂。

具体来说：

(1)A1制备A2：将醛溶于有机试剂，加入无水K₂CO₃和化合物A1。氮气保护下回流4h得到A2；

所述有机试剂为甲醇，反应温度为65℃；所述的醛是2-吡啶甲醛。

(2)A2制备A3：在-78℃下，将A2溶于有机试剂中，缓慢滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺，-78℃下反应1.5h，得到产物A3，所述有机试剂为四氢呋喃(THF)与N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)的等体积混合物，反应温度为-78℃。

(3)B1制备B2：将化合物B1溶于N,N-二甲基甲酰胺，然后加入氢氧化钾。冷却到0℃后，缓慢滴加碘甲烷，滴加完毕后升至室温反应16h得到产物B2。

(4)B2制备B3：氮气保护下，将B2溶于无水THF中并冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温反应16小时，得到产物B3。

(5)B3制备B4：将B3溶于二氯甲烷中并冷却至-78℃，加入三乙基硅烷后缓慢滴加三氟乙酸，滴加完毕后缓慢升温至20℃反应过夜得到产物B4。

(6)、B4制备B5：化合物B4溶于氯仿，然后加入四丁基三溴化氨的氯仿溶液。在室温下搅拌4h，用5％Na₂S₂O₃溶液猝灭反应，并在室温下搅拌30min得到产物B5。