[发明专利]苦丁皂苷A化合物的晶型、其药物组合物和用途

说明书

本发明提供苦丁皂苷A化合物的晶型、其药物组合物和用途，所述晶型包括晶型A、B、C、D、E、G、J、K和L，各晶型的X‑射线粉末衍射(XRPD)图的特征峰如文中所述。本发明的晶型在合适的条件下可稳定存在，尤其是晶型A、C和J。本发明的晶型可用于制备治疗肺部疾病的药物组合物。

技术领域

本发明涉及化学医药、晶体制备技术领域，具体涉及苦丁皂苷A化合物的晶型、其药物组合物和用途。

背景技术

苦丁茶冬青为冬青科冬青属植物苦丁茶冬青的嫩叶或叶，是我国南部及西南地区民间传统的药用植物，运用广泛，历史悠久，具有清热解毒、杀菌消炎、健胃消积、止咳化痰、生津止渴、提神醒脑和明目益智的功效，可用于治疗头疼、齿疼、目赤、热病烦渴和痢疾等症；也具有活血脉、调节血脂的功效，可用于高血压和高血脂等疾病的治疗；还具有扩张支气管平滑肌的功效，适用于治疗各种呼吸道肺部疾病(如COPD和哮喘)。

从苦丁茶冬青中可提取分离出多种具有上述功效的苦丁皂苷类化合物(如苦丁皂苷A)，已有大量文献对其进行报道，例如可以参考屠鹏飞等(“苦丁茶冬青的化学成分及其降血脂作用的研究”，中国化学会第二十五届学术年会，2006年)。苦丁皂苷A，即3β-12α-19α-三羟基-乌苏烷-13(18)-烯-28,20β-内酯-3-O-[β-D-葡萄糖基-(1→3)-[α-L-鼠李糖基-(1→2)]-α-L-阿拉伯糖苷的结构如式(I)所示：

一种药用化合物的晶型不同，会导致其具有不同的物理、化学性质，并且溶解度和稳定性也会存在差异，从而影响其在体内的降解和吸收，导致其临床药效的差异。因此，在研发药用化合物时，需要全面系统地筛选不同的晶型，探究其在体内的效用，以便选择最适合开发的晶型。

发明内容

本发明通过在多种溶剂体系中运用多种结晶方式筛选得到苦丁皂苷A的11种晶型，分别记为晶型A、B、C、D、E、G、I₁、I₂、J、K和L。其中，晶型I₁和晶型I₂为弱结晶态(或称低结晶态)，不能稳定存在。

因此，本发明提供苦丁皂苷A的晶型A、B、C、D、E、G、J、K和L。本发明也包括任意两种以上的所述晶型的任意比例的混合物。本发明的晶型可在合适的条件下稳定存在，尤其是晶型A、C和J，其在常温条件下能以干燥粉末的形式稳定存在。因此，在优选的实施方案中，本发明提供苦丁皂苷A的晶型A、C和J及其任意混合物。

具体而言，本发明提供苦丁皂苷A化合物的晶型A，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：6.7°±0.2°，7.3°±0.2°，7.9°±0.2°，10.5°±0.2°，10.9°±0.2°，14.1°±0.2°。

在优选的实施例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.6°±0.2°，12.8°±0.2°，13.2°±0.2°，13.6°±0.2°，15.2°±0.2°，16.1°±0.2°，18.3°±0.2°，24.1°±0.2°。

在优选的实施例中，所述晶型A具有基本上如图1a所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

在优选的实施例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在表1所示的2θ角有特征峰：

表1：晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)峰列表

在优选的实施例中，所述晶型A具有基本上如图1b所示的差示扫描量热(DSC)分析图。

在优选的实施例中，所述晶型A具有基本上如图1c所示的热重分析(TGA)图。