[发明专利]一种布美他尼的制备方法

说明书

本发明提供了一种布美他尼的制备方法，以对氯苯甲酸为起始物料，经氯磺化，硝化，氨解得3‑(N‑(叔丁基)氨磺酰基)‑4‑氯‑5‑硝基苯甲酸关键中间体，再经过苯氧基化、硝基还原、和正丁基化以及脱叔丁基反应，最后得到布美他尼。本发明操作与现有技术的合成工艺相比，副反应少，成本低、收率高，安全性高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种布美他尼的制备方法。

背景技术

布美他尼(Bumetanide)是一种强效髓拌利尿药，利尿效果为吠喃苯胺酸(速尿)的40～60 倍。临床上主要用于各种心源性、肝性、肾性及营养性水肿。亦用于需强迫利尿的药物中毒患者和水肿(包括静脉阻塞性水肿)及胸、腹、心包等体腔积液的患者。急、慢性肾功能衰竭患者需利尿、降压时，使用本品尤为适宜。布美他尼的化学名称为5-正丁氨基-4-苯氧基-3- 氨基磺酰基苯甲酸，英文名称为3-(aminosulfonyl)-5-(butylamino)-4-phenoxybenzoic acid。

已报道的布美他尼合成路线均以关键中间体4-氯-5-氯磺酰基-3-硝基苯甲酸(对氯苯甲酸经氯磺化、硝化合成)为起始原料，区别在于①是否采用羧基保护和脱保护工艺；②羧基保护基不同；③丁基化使用正丁醛还原胺化或正丁醇缩合或丁酰氯与氨基取代后还原。

美国发明专利US3991097A报道的路线采用了羧基保护和脱保护工艺，第四步经丁酰氯与氨基取代，再用三氟化硼或硼氢化钠还原羰基得到正丁基。第一步使用酸催化容易产生基毒杂质磺酸酯，第四步使用了有毒性的酰氯，第五步使用了三氟化硼，生产中存在安全风险。反应过程复杂，步骤繁琐且可控性差，不利于工业化生产，反应路线如下：

美国发明专利申请US2008262086A1报道的路线依旧采用了羧基保护和脱保护工艺，甲基替换成正丁基保护羧基，第四步丁酰氯取代也改成正丁醛还原胺化。第二步使用氢化工艺还原硝基，此反应为危险反应且催化剂钯炭比较昂贵，对反应环境和设备要求高，第三步使用酸催化容易产生基毒杂质磺酸酯。反应路线如下：

中国发明专利CN106748906B报道路线未采用羧基保护和脱保护工艺，第四步使用路易斯酸催化，正丁醇与3位氨基直接取代反应，羧基酯化成正丁酯后水解得布美他尼。该路线使用酸催化容易产生磺酸酯，有基因毒性。反应路线如下：

发明内容

为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种布美他尼的制备方法。该方法未采用羧基保护和脱保护工艺，而是采用磺酰胺用叔丁基保护和脱保护工艺，且本发明丁基化使用三氟化硼乙醚作为催化剂，三乙基硅烷作为还原剂，反应条件温和，操作简单，成功避开了用硼氢化钠和三乙酰基硼氢化钠传统的还原胺化危险反应，与现有技术的合成工艺相比，该方法副反应少，成本低，收率高，安全性高，有利于工业化生产。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种布美他尼的制备方法，其特征在于：以对氯苯甲酸为原料，3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4- 氯-5-硝基苯甲酸为关键中间体，包括如下步骤：

步骤1，对氯苯甲酸和氯磺酸反应，制得中间体4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸；

步骤2，4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸在硝化试剂下经硝化反应，制得中间体4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸；

步骤3，4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸在与叔丁胺反应，制得中间体N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氯-5-硝基苯甲酸；

步骤4，N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氯-5-硝基苯甲酸与苯酚发生取代反应，制得中间体 3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸；