[发明专利]一种布美他尼的制备方法

权利要求书

1.一种布美他尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法以对氯苯甲酸为原料，包括如下步骤：

步骤1，对氯苯甲酸和氯磺酸反应，制得中间体4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸；

步骤2，4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸在硝化试剂下经硝化反应，制得中间体4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸；

步骤3，4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸在与叔丁胺反应，制得中间体N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氯-5-硝基苯甲酸；

步骤4，N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氯-5-硝基苯甲酸与苯酚发生取代反应，制得中间体3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸；

步骤5，3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸经还原反应，制得中间体3-氨基-5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-苯氧基苯甲酸；

步骤6，3-氨基-5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-苯氧基苯甲酸与正丁醛发生还原胺化反应，制得中间体3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-(丁基氨基)-4-苯氧基苯甲酸；

步骤7，3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-(丁基氨基)-4-苯氧基苯甲酸经过脱叔丁基，得到布美他尼。

2.如权利要求1所述的布美他尼的制备方法，其特征在于，所述步骤1包括如下步骤：

步骤11，以对氯苯甲酸为原料，分批加入氯磺酸中，升温至120～140℃，反应2-5小时；

步骤12，反应完后降至室温，滴加至冰水中，过滤，滤饼洗涤干燥得4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸。

3.如权利要求1所述的布美他尼的制备方法，其特征在于，所述步骤2包括如下步骤：

步骤21，4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸溶于浓硫酸中，升温至60-90℃，加入硝化试剂，升温至80-100℃，反应4～6小时；

步骤22，反应完后降至室温，倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼洗涤干燥得4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸。

4.如权利要求1所述的布美他尼的制备方法，其特征在于，所述步骤3包括如下步骤：

步骤31，4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸溶于有机溶剂中，低温下缓慢滴加至叔丁胺的有机溶剂溶液中，加毕低温反应0.5-5小时；优选的，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、二氧六环、二甲亚砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合；

步骤32，反应完后浓缩，混合有机溶剂打浆得N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氯-5-硝基苯甲酸，优选的，所述混合有机溶剂为乙酸乙酯和石油醚。

5.如权利要求1所述的布美他尼的制备方法，其特征在于，所述步骤4包括如下步骤：

步骤41，N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-氯-5-硝基苯甲酸溶于有机溶剂中，加入苯酚和碱，升温至60-90℃，反应10-40小时；优选的，所述有机溶剂为N,N'-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种的组合，所述碱为选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化锂中的一种或多种的组合。

步骤42，反应完后降至室温，稀盐酸调酸，加水，固体析出，加水搅拌，过滤，滤饼水洗干燥得3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸。

6.如权利要求1所述的布美他尼的制备方法，其特征在于，所述步骤5包括如下步骤：

步骤51，3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸溶于20-28％氨水和水中，搅拌溶清，滴加到加热至60-90℃的硫酸亚铁水溶液中，滴完保温反应0.2-2小时；

步骤52，反应完后趁热过滤，滤饼水洗，合并滤液，稀盐酸调酸，固体析出，冷却，过滤，滤饼水洗干燥得到3-氨基-5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-苯氧基苯甲酸。