[发明专利]一种普拉洛芬杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：A)将碱金属和二醇进行反应，得到反应液；B)将化合物1加入所述步骤A)的反应液中，进行反应，得到化合物2；C)将化合物2、乙二醇、磺酸催化剂和水混合，进行反应，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品；D)将所述普拉洛芬杂质粗品重结晶，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质。以7‑2‑(氯丙酰基)‑5H‑[1]苯并吡喃[2,3‑b]吡啶为起始物，经过两步合成反应步骤得到普拉洛芬杂质I粗品，经过重结晶纯化得到终产物普拉洛芬杂质I，经质谱和核磁检测，检测数据结果与杂质I结构信息相符合，并且具有较高的纯度和收率。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种普拉洛芬杂质的制备方法。

背景技术

普拉洛芬，化学名为2-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸，具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。

普拉洛芬系丙酸衍生物，为非甾体类抗炎镇痛药，主要能抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。普拉洛芬对家兔发热的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更强，而对正常体温几乎没有任何影响；在脂多糖(LPS)引起家兔发热的实验中，使用糖浆剂进行口服给药，其解热作用呈剂量依赖性。此外，动物实验还表明，普拉洛芬的镇痛作用较布洛芬及阿司匹林强。

普拉洛芬杂质可按照以下路线制备：

在第一步反应时，会产生如式I所示的杂质，研究其杂质对生产高纯度的普拉洛芬产品至关重要。

发明内容

本发明提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，本发明中的制备方法能够制备得到具有式I所示的普拉洛芬杂质，且纯度高，收率高。

本发明提供一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：

A)将碱金属和二醇进行反应，得到反应液；

B)将化合物1加入所述步骤A)的反应液中，进行反应，得到化合物2；

C)将化合物2、乙二醇、磺酸催化剂和水混合，进行反应，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品；

D)将所述普拉洛芬杂质粗品重结晶，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质；

优选的，所述步骤A)中，向二醇中分批加入碱金属，直至无气泡产生；

所述二醇为乙二醇、丙二醇或戊二醇；所述碱金属为金属钠或金属钾。

优选的，所述化合物1与乙二醇的摩尔比为(2～10)：1。

优选的，所述步骤B)中反应的时间为3～5小时；反应的温度为20～30℃。

优选的，所述步骤B)的反应完毕后，降温至0～10℃，滴加饱和氯化铵溶液，反应1～3小时后，萃取、浓缩，得到化合物2。

优选的，所述磺酸催化剂包括对甲基苯磺酸，甲磺酸、苯磺酸和对硝基苯磺酸中的一种或几种。

优选的，所述化合物2和磺酸催化剂的摩尔比为1：(1～3)。

优选的，所述步骤C)中反应的温度为50～60℃；反应的时间为2～5小时。

优选的，所述步骤C)反应完毕后，对得到的反应液进行萃取和浓缩，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品。

优选的，所述步骤D)中重结晶的溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷中的一种或几种。