[发明专利]一种普拉洛芬杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：A)将化合物1和双氧水在溶剂中加热至回流，进行反应，得到化合物2；B)将化合物2、甲醇和混酸混合，进行酯化反应，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品；C)将所述具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品进行重结晶，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质。本发明以(RS)‑2‑(10H‑9‑噁‑1‑氮杂蒽‑6‑基)丙酸(1)为起始物，经过两步合成反应步骤得到普拉洛芬杂质粗品，粗品经过重结晶纯化得到终产物普拉洛芬杂质((RS)‑2‑(9‑噁‑10‑酮‑1‑氮杂蒽‑6‑基)丙酸甲酯)，产物经质谱和核磁检测，检测数据结果与杂质结构信息相符合，并且具有较高的纯度和收率。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种普拉洛芬杂质的制备方法。

背景技术

普拉洛芬，化学名为2-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸，具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。

普拉洛芬系丙酸衍生物，为非甾体类抗炎镇痛药，主要能抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。普拉洛芬对家兔发热的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更强，而对正常体温几乎没有任何影响；在脂多糖(LPS)引起家兔发热的实验中，使用糖浆剂进行口服给药，其解热作用呈剂量依赖性。此外，动物实验还表明，普拉洛芬的镇痛作用较布洛芬及阿司匹林强。

普拉洛芬杂质可按照以下路线制备：

在第二步反应时，会产生如式I所示的杂质，研究其杂质对生产高纯度的普拉洛芬产品至关重要。

发明内容

本发明提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，本发明中的制备方法能够制备得到具有式I所示的普拉洛芬杂质，且纯度高，收率高。

本发明提供一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：

A)将化合物1和双氧水在溶剂中加热至回流，进行反应，得到化合物2；

B)将化合物2、甲醇和混酸混合，进行酯化反应，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品；

C)将所述具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品进行重结晶，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质；

优选的，所述化合物1与双氧水的摩尔比为1：(3～10)。

优选的，所述回流反应的时间为24～48小时。

优选的，所述步骤A)中的反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取得到有机相，浓缩后得到化合物2。

优选的，所述化合物2与甲醇的摩尔比为1：(4～10)。

优选的，所述混酸为对甲基苯磺酸和盐酸的混合酸、对甲基苯磺酸和三氟乙酸的混合酸或者盐酸与乙酸的混合酸。

优选的，所述混酸与化合物2的摩尔比为1：(2～5)。

优选的，步骤B)中反应的温度为50～60℃；反应的时间为3～5小时。

优选的，所述步骤B)中反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取得到有机相，浓缩得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品。

优选的，所述重结晶所使用的溶剂包括乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷中的一种或几种。