[发明专利]一种用于治疗癌症的组合药物

说明书

本发明提供了一种用于治疗癌症的组合药物。属于医药技术领域，包括PARP1抑制剂和FOXM1抑制剂。这两类抑制剂单独用于治疗肿瘤时存在适应症窄、易产生耐药等局限。本发明所述的药物组合物按照有效给药剂量及给药方式可获得非常强的抗肿瘤效果，并显示出较好的协同增效作用。特别地，本发明的药物组合物在抑制三阴性乳腺癌及胰腺癌等肿瘤生长中显示出比单个药物更强的效果，为肿瘤治疗提供了新途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗癌症的组合药物，具体地，涉及一种以PARP1抑制剂和FOXM1抑制剂为活性成分的药物组合物、其制备方法及其治疗癌症的用途。

背景技术

随着人们生活方式的改变，肿瘤的发病率越来越高，严重威胁着人类的生命健康。目前，乳腺癌发病率已位居第一，是威胁全球女性最常见的癌症之一。三阴性乳腺癌是一种异质性很高的肿瘤，占乳腺癌病理学亚型的15％-20％。由于不表达雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2，三阴性乳腺癌无法通过内分泌等方式进行靶向治疗，是很难治疗的乳腺癌亚型。紫杉醇、顺铂等细胞毒药物治疗早期三阴性乳腺癌效果显著，但治疗晚期三阴性乳腺癌的效果欠佳。胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤之一，其总体5年生存率不足8％。虽然有很多的治疗方案被不断提出，但胰腺癌患者的预后并未得到明显的改善。因此，亟需寻找新的策略来治疗包括三阴性乳腺癌、胰腺癌在内的多种癌症。

PARPs是DNA损伤应答的信号分子与传导蛋白，在多种肿瘤中异常表达。PARPs酶家族以NAD⁺为底物，通过将一个或多个ADP核糖单位转移到受体蛋白或其自身来调节各种细胞反应。催化poly-ADP核糖化的PARP1和PARP2已得到深入研究，被证明参与调节DNA单链损伤的碱基切除修复途径。BRCA1/2、Rad51等基因调控受损DNA双链通过同源重组(Homologous recombination,HR)等途径进行精确的修复。BRCA1/2容易发生突变，突变的BRCA1/2会阻断同源重组修复途径，导致细胞内染色体不稳定；包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等在内的多种癌症组织里均存在BRCA1/2的突变；抑制这类癌细胞中PARP1/2的表达和活性，可导致细胞内损伤的DNA无法进行HR途径修复而死亡。基于“合成致死”理论，以奥拉帕尼为代表的多个PARP抑制剂先后上市，并被广泛用于治疗各种存在HR修复缺陷的癌症。然而，包括奥拉帕尼在内的多个PARP抑制剂均存在适应症窄、易产生耐药性的局限。

FOXM1是叉头框家族的转录因子，又被称为HFH-11、MPP-1和WIN，具有该家族中进化上保守的“翼状螺旋”DNA结合结构域。FOXM1具有调节细胞周期的G₁/S和G₂/M转换、维持有丝分裂纺锤体的完整性、血管生成、转移、凋亡、DNA损伤修复以及组织再生等多种生物学功能。FOXM1已被证明在乳腺癌、胰腺癌、肝癌等多种肿瘤中过表达，密切参与肿瘤的恶性增殖、侵袭转移、化疗药物耐药性等过程。FDI-6(3-氨基-N-(4-氟苯基)-6-(噻吩-2-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，CAS号:313380-27-7)是FOXM1的特异性抑制剂，可以通过抑制FOXM1的功能来调节肿瘤细胞周期进程、DNA损伤修复途径等发挥抗肿瘤作用。作为调节DNA损伤修复的重要因子，共同抑制FOXM1和PARP1的表达和功能，可能会更好地抑制肿瘤细胞的恶性增殖，是靶向治疗乳腺癌、胰腺癌等癌症的新策略。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供了一种具有协同增效作用的治疗肿瘤的药物组合物。

技术方案：本发明所述的一种用于治疗癌症的组合药物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，所述的药物活性成分含PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其药学上可接受的盐。

进一步的，所述的PARP1抑制剂为人工设计合成的化合物，所述的FOXM1抑制剂是抑制转录因子FOXM1功能的化合物。