[发明专利]四氢异喹啉衍生物

权利要求书

1.一种(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮的晶型，其在用Cu-Kα辐射测量时具有在下述角2θ(°)±0.2°处包含峰的X-射线粉末衍射谱：12.2、15.5、18.3、21.7和22.7。

2.根据权利要求1所述的(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮的晶型，其在用Cu-Kα辐射测量时具有在下述角2θ(°)±0.2°处包含峰的X-射线粉末衍射谱：6.7、11.1、12.2、13.7、15.5、16.2、17.0、18.3、21.7和22.7。

3.一种4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈的晶型，其在用Cu-Kα辐射测量时具有在下述角2θ(°)±0.2°处包含峰的X-射线粉末衍射谱：12.1、15.6、16.6、21.4和23.4。

4.根据权利要求3所述的4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈的晶型，其在用Cu-Kα辐射测量时具有在下述角2θ(°)±0.2°处包含峰的X-射线粉末衍射谱：8.3、12.1、15.6、16.6、17.3、20.5、21.4、23.4、24.0和25.7。

5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4任一项所述的晶型和可药用赋形剂。

6.根据权利要求1至4任一项所述的晶型、包含根据权利要求1至4任一项所述的晶型的药物组合物或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)，混合性尿失禁(MUI)，大便失禁，虚弱，肌肉减少症，与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的恶病质引起的肌无力，由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗，脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍，中风后肌肉功能障碍，与外周血管疾病或外周动脉疾病相关的肌无力和疲劳，手术后肌无力，与代谢综合征或肥胖症相关的肌无力，呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物中的用途。

7.根据权利要求1至4任一项所述的晶型、包含根据权利要求1至4任一项所述的晶型的药物组合物或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的药物中的用途。

8.根据权利要求1至4任一项所述的晶型在制造用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)，混合性尿失禁(MUI)，大便失禁，虚弱，肌肉减少症，与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的恶病质引起的肌无力，由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗，脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍，中风后肌肉功能障碍，与外周血管疾病或外周动脉疾病相关的肌无力和疲劳，手术后肌无力，与代谢综合征或肥胖症相关的肌无力，呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物中的用途。

9.根据权利要求1至4任一项所述的晶型在制造用于治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物中的用途。

10.一种用于制备快骨骼肌肌原纤维的方法，所述方法包括：

从储存在冰上的兔腰大肌，在订购的2天内制备肌原纤维；

将切碎的肌肉在10倍体积的冰冷的含有5mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.5％Triton X-100的标准缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，0.1M KOAc，5mM KCl，2mM二硫苏糖醇(DTT)，0.2mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，10μM亮抑酶肽，5μM胃酶抑素和0.5mM叠氮化钠)中，使用Omni-Macro匀浆器进行匀浆；

将肌原纤维通过低速离心(3000rpm 10分钟)进行回收，并在含有Triton X-100的缓冲液中洗涤两次，以确保除去细胞膜；

在Triton洗涤后，将肌原纤维在含有2mM乙酸镁的“标准”缓冲液中洗涤3次；以及

在测定缓冲液(12mM哌嗪-1,4-双(2-乙磺酸)(PIPES)，pH 6.8，60mM KCl，1mM DTT)中进行最后的洗涤，并添加至10％蔗糖，用于在液氮中快速冷冻并在-80℃下储存。