[发明专利]同时具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体、载药胶束及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种同时具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体、载药胶束及制备方法和应用，该聚合物载体包括亲水外壳和疏水内核，亲水外壳为聚乙二醇嵌段，疏水内核为聚(2‑(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)和聚(L‑赖氨酸)连接形成的嵌段。该聚合物载体可装载药物形成载药胶束，该载药胶束可在血液循环中保持较好的完整性，并靶向至肿瘤细胞，当进入肿瘤细胞后，在高浓度的GSH及低pH作用下，二硫键断裂，PDPA核打开，将药物释放到细胞核内，并且在弱酸条件下，载药胶束表面正电荷增加，可提高细胞核对药物的摄取量，进而显著提高了肿瘤治疗过程中药物的传递效果，同时还减少了药物毒性。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种同时具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体、载药胶束及制备方法和应用。

背景技术

化学治疗是临床治疗癌症的主要手段之一，传统化疗药物存在选择性差，易产生耐药性等缺点，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也造成极大损伤。为有效提高化疗药物的选择性和靶向性，并改善其体内分布，近些年来基于分子靶向策略的药物研究，已成为肿瘤治疗的重要研究热点之一。其中靶向性的聚合物胶束，通过制剂手段将难溶性抗肿瘤药物制成纳米载药系统既增加了难溶性药物的溶解度，显著改善药物在体内的动力学特性，延长在体内血液循环中的循环时间，也提高了药物在靶组织或器官的特异性分布，从而能以最小的药量达到令人满意的治疗效果、减少毒副作用的发生。

尽管聚合物胶束在抗癌药物传输方面显示出巨大的潜力，但是这项技术也面临着巨大的挑战，特别是其通常并不能将药物理想地传送至肿瘤细胞。首先，许多抗癌药，如阿霉素、顺铂等都是靶向核DNA，从而造成DNA损伤或抑制拓扑异构酶以诱导细胞凋亡，其前提是需进入肿瘤细胞内以产生药效。其次，纳米载药系统经注射入体内后，随血液循环到达肿瘤部位，被肿瘤细胞摄取，经溶酶体逃逸后最终释放入核，在此过程中将遭遇许多生理及病理屏障，如早期溶酶体的吞噬等，导致最终进入细胞胞内的仅有小部分药物。此外，聚合物胶束装载的药物进入体内后先在几小时内发生20-30％的药物突释，然后才在较长时间内缓慢的释放，这种过早的突释导致了药物极大的损失，这些情况限制了最终进入肿瘤细胞内的药物分子的数量，影响了药效。因此开发更好的可稳定释药的药物传输系统迫在眉睫，其中，一种较优的解决方案是构建具有智能响应肿瘤微环境释药的给药载体，如氧化还原响应性，pH敏感性。

研究数据表明，人体正常组织的pH值约为7.4，肿瘤部位的pH6.8，而肿瘤细胞胞内溶酶体的pH约4.5～5.0，已有研究采用在载体中增加pH敏感的嵌段如聚(L-组氨酸)，聚(β-氨基酸酯)等手段来实现pH控制的药物释放。在此基础上，也有报道为解决纳米胶束所载药物进入体内的突释问题，引入了共价交联自组装聚合物胶束，以稳定胶束的结构避免药物损失，这主要是利用肿瘤细胞胞内谷胱甘肽GSH含量(约2-10mM)高于胞外(约2-20μM)100-1000倍的特性，利用GSH来清除二硫键，所以在载体中增加二硫键作为可逆的交联剂成为重要的策略。近年来，对载体材料结构进行修饰，实现载体在不同环境下对负载药物的控释及靶向给药已成为研究热点，因此设计合成新的既对pH敏感同时具有氧化还原响应性的聚合物载体，对实现稳定传输并在细胞质内快速释药具有重要意义。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种同时具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体、载药胶束及制备方法和应用，该聚合物载体可在血液循环中保持较好的完整性，并靶向至肿瘤细胞，避免药物突释，进而显著提高了药物的利用率。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种同时具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体，该聚合物载体包括亲水外壳和疏水内核，亲水外壳为聚乙二醇嵌段，疏水内核为聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)和聚(L-赖氨酸)连接形成的嵌段，具体结构如下：

其中，聚乙二醇嵌段的聚合度x为100-130；聚(L-赖氨酸)的聚合度y为8-12，聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)的聚合度z为10-30。