[发明专利]三萜类化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种具有下式I的三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、supgt;14/supgt;C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药，其制备方法简单、重现性好、纯度高，具有较好的治疗神经退行性疾病的作用。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，涉及三萜类化合物及其制备方法，本发明还涉及三萜类化合物在治疗神经退行性疾病方面的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)，又称原发性老年痴呆，是发生在中老年人群，不可逆、渐进性精神行为表现异常的神经退行性疾病，随年龄增加发病率明显增高，据估计折磨世界上两千万以上的人，并且其是最普遍的痴呆形式，给社会和家庭带来巨大的经济负担和人文问题。

阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，主要表现为进行性认知障碍和记忆力损害，脑内乙酰胆碱(ACh)水平下降，并且由积聚的蛋白质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结积聚在脑中。

目前对于老年性痴呆并无特别有效的治疗药物，市场上已有或即将面世的治疗药物主要为胆碱能药物，常见的就是胆碱酯酶抑制剂。例如他克林是第一个被批准用于老年痴呆治疗的药物，但是由于肝毒性较大，目前已经基本退出临床使用。其他的类似药物多奈哌齐、卡巴拉汀等虽然安全性都有进一步提升，但副作用依旧不少。此外来自于中药千层塔提取物中的石杉碱甲也是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂，具有较好的改善记忆和认知功能的作用，具有抗老年痴呆作用。

除了胆碱酯酶抑制剂之外，非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断药-美金刚(memantine)可短期缓解临床症状与体征，但不能达根治目的。因此，研制和发现能够阻断阿尔茨海默病进程并逆转其发病的治疗方法，即显得至关重要。

目前原发性老年痴呆症的发病机理尚不十分清楚，原发性老年痴呆的动物模型的建立和药物研究方法也还不够成熟。目前所使用的动物研究模型主要为以下几种：①自然衰老动物模型；②长时间吸入高浓度臭氧所致脑衰老动物模型；③长期注射D-半乳糖所致衰老模型；④加速老化小鼠模型，损毁中枢胆碱能神经元实验性AD动物模型；⑤化学药物整体应用所致记忆障碍模型，例如腹腔注射东莨菪碱可使脑内ACh水平明显下降，诱导AD动物模型；⑥转基因小鼠模拟SDAT型痴呆模型等。观察方法主要为：避暗法、穿梭法、跳台法、迷宫法、电迷路法等都能较好的评价实验动物的学习能力和空间探索能力。

绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum Makino.)又名七叶胆、福音草等，是葫芦科绞股蓝属植物。其中，绞股蓝皂苷是绞股蓝中的主要活性成分。药理实验和临床应用表明，具有降血脂、抗肿瘤、保护肝脏及增强肌体免疫功能等作用，主要用于治疗肝癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等癌细胞的增殖，另外对人体有滋补、镇静、催眠、抗紧张、促食欲、降胆固醇、降转氨酶等作用。

老年痴呆目前并无良好的预防或/和治疗药物。本发明人通过研究发现绞股蓝中的一类具有全新化学骨架结构的三萜类化合物具有较好的改善学习记忆的能力，可能在制备预防或/和治疗神经退行性疾病中具有广阔前景。绞股蓝中的三萜类化合物本身药理活性广泛，来自于天然植物，安全可靠，目前未见本发明所涉及的三萜类化合物用于治疗或/和预防神经退行性疾病的相关报道。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种疗效确切、副作用少、天然安全的治疗神经退行性疾病的药物，以解决现有技术中的常见的药物例如他克林、多奈哌齐和卡巴拉汀等副作用明显、工艺复杂且成本较高的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种下式I的三萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、氘代物、¹⁴C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药，