[发明专利]喹唑啉衍生物在制备治疗HPV感染引起的疾病药物中的应用

说明书

本发明提供了喹唑啉衍生物在制备治疗HPV感染引起的疾病药物中的应用，所述由HPV感染引起的疾病包括尖锐湿疣、扁平状疣、丝状疣、寻常疣、宫颈癌、肛门癌、口腔癌或喉癌。本发明提供的两种喹唑啉化合物对宫颈癌多种细胞株Hela、C33a、Siha、Me‑180和Caski均具有显著的抑制作用，体内外药效表明这两种化合物的治疗效果和安全性均优于宫颈癌临床一线化疗药物顺铂。本发明为由HPV感染引起的疾病方面的治疗提供了新的方向，为宫颈癌治疗药物的研发提供了新的指导。本发明所述喹唑啉衍生物的结构包括如下式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：

技术领域

本发明涉及一类喹唑啉衍生物在制备治疗由HPV感染引起的疾病的药物中的应用，具体涉及如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗由HPV感染引起的疾病的药物中的应用。

背景技术

人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是乳多空病毒科(Papovaviridae)乳头瘤病毒属中的一种具有圆形二十面体结构的无包膜dsDNA病毒，是20世纪人们发现的一种具有致瘤性的病毒，也是目前已知唯一能引起人类上皮组织增生性病变的双链DNA病毒。

目前已发现的HPV型别多达200种，其中在人类身上鉴定出的有100多种。研究发现，不同型别的HPV感染不同的上皮组织，引起的病理变化也不同，可见，HPV感染具有明显的组织特异性。

HPV感染的类型，可根据感染的上皮组织的不同，分为皮肤型和粘膜型两大组。皮肤型进一步分为寻常疣(如HPV1、HPV2等)和疣状表皮发育不良(如HPV3、HPV10等)感染两种类型。粘膜型依据与癌发生的关系也分为两种类型：一种为低危型(如HPV6、HPV11、HPV40、HPV42等)，其可引起表皮细胞良性增生性病，如尖锐湿疣和扁平湿疣等；另一种为高危型(如HPV16、HPV18、HPV31、HPV58、HPV59等)，其与人类多种组织恶性肿瘤密切相关，主要引起重度不典型增生和浸润癌，并以HPV16、HPV18、HPV31、HPV45和HPV58型感染与宫颈癌的发生关系最为密切，其中HPV16型感染占宫颈癌感染的50％以上。不同型别的HPV能诱发出不同的乳头状病变。大约有35种型别与人生殖道感染有关，约20种型别的持续感染可以导致宫颈癌等肿瘤的发生。除与生殖道癌症关系密切外，HPV感染还与其他癌症，如肛门癌、口腔癌、喉癌等癌症有关。

调查显示，全球女性的HPV感染率超过30％，其中发展中国家的HPV感染率约为发达国家的一倍。我国女性的HPV感染率约为16.8％。HPV感染后仅5％的高危型HPV感染在3年内发展为宫颈上皮内瘤变2级(CIN2+)，而从癌前病变(CIN2+)发展到宫颈癌通常需要5-15年的时间。

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，发病率在女性恶性肿瘤中居第二位。宫颈癌全球每年新发病例约50万，占所有癌症新发病例的5％，其中80％以上在发展中国家。每年超过26万的妇女死于宫颈癌，主要在低、中收入国家。中国每年新发病例达13.15万，宫颈癌死亡人数每年约5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4％。可见宫颈癌是危害我国女性健康与生命的重要疾病。

现有研究从分子和基因水平上证实了HPV感染是宫颈癌发生的明确病因。我国宫颈癌患者中，99％是高危型HPV感染所导致。宫颈癌作为女性生殖系统的三大常见恶性肿瘤之一，对女性的生命健康和生活质量具有严重影响。因此，针对宫颈癌治疗的研究是目前密切关注的焦点，相关工作已取得较大进展。

1)特异性HPV疫苗，可以预防HPV感染所引发相关癌症，是目前最有效的方式。疫苗通过在人体内诱导机体产生中和抗体，激发保护性免疫反应，从而降低HPV感染引起的相关癌症的发生率，但对于已经感染或疫苗无效的人群无保护作用，更不能对宫颈癌的进展有改善和治疗作用。