[发明专利]一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子的医药中间体、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子的医药中间体、制备方法及应用，涉及医药领域。其具有式I所示的结构：式I：其羟基端具有反应活性，具有连接到衔接物或其他E3泛素连接酶配体上的潜力，是一种即用型MAGL蛋白的PROTAC配体。本发明同时公开了一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子，其具有式XI所示的结构。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子的医药中间体、制备方法及应用。

背景技术

单酰甘油酯酶(Monoacylglycerol lipase,MAGL)是一种丝氨酸水解酶，不仅能在脂质代谢中将三酰甘油分解为游离脂肪酸和甘油，为机体供能，而且能够水解2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)，调节体内大麻素系统信号转导。2-花生四烯酸甘油酯是内源性大麻素系统组成部分，而内源性大麻素与机体脑损伤保护，免疫应答，炎症反应等有关；最新的研究指出，内源性大麻素系统在部分肿瘤中可以抑制癌细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，在肿瘤生长中影响肿瘤血管生成。

MAGL所属的丝氨酸水解酶所属的丝氨酸水解酶类在多种人体生理过程和疾病中起到关键作用，特别是在消化、凝血和补体系统方面。由于MAGL所属的丝氨酸水解酶的重要研究价值，目前已发现大量的不同结构的丝氨酸水解酶抑制剂。而这些抑制剂一方面可作为潜在的治疗药物，另一方面可作为有价值的小分子探针来研究丝氨酸水解酶的功能。但是，尽管有多个先导结构被发现可以抑制丝氨酸水解酶，却依旧缺乏高活性、高选择性的抑制剂。目前没有针对MAGL的蛋白靶向降解类药物。

在过去的10年里，学术界、工业界一直在努力开发新型MAGL抑制剂，现已报道的小分子类MAGL抑制剂大约有20个，主要包括MAGL内源性底物2-AG的模拟类似物和各种从化合物库中筛选获得并改造的化合物。

尽管已经有多个MAGL抑制剂已经被报道，但是高活性、高选择性、具有成药性的MAGL抑制剂依旧却乏。

蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTAC)是一种由两个不同功能的配体通过linker(衔接物)连接的化合物。其中一个配体用于靶向目的蛋白(POI)，而另一个配体特异性地募集E3连接酶。当PROTAC结合E3连接酶和目的蛋白时，可以形成三元复合物，通过募集E3连接酶，PROTAC使目的蛋白呈现出有利的空间位置以促进目的蛋白的泛素化，进而选择性地降低靶蛋白的水平。这种方法的优点是PROTAC可以循环使用，可以实现靶向蛋白质的多泛素化，最后通过蛋白酶降解靶蛋白，而这也是PROTAC分子与小分子MAGL抑制剂最大的不同。

JZL184(CAS No：1101854-58-3)是目前已有的一种MAGL的抑制剂。其主要成分的化学结构式为：

而目前，尚无报道JZL184可以用于制备PROTAC从而抑制MAGL酶活。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子的医药中间体、制备方法及应用以解决上述技术问题。

发明人对JZL184进行结构改造为JZL184类似物，提供了一种JZL184类似物以期后续可以用于形成PROTAC的应用。发明人提供了一种JZL184类似物的制备方法，该方法简单易行。

本发明是这样实现的：

本发明提供了一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子的医药中间体，

式I：

R²＝H.OH