[发明专利]一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子的医药中间体、制备方法及应用

权利要求书

1.一种靶向单酰基甘油脂肪酶的PROTAC分子的医药中间体，其特征在于，其具有式I所示的结构：

式I：

R²＝H，OH

R³＝H，OH，OCH₃，OEt，F，Cl，Br，I，OCF₃，OAc，NO₂，CH₃，Et

优选地，所述医药中间体具有式X所示的结构：

式X：

2.一种如权利要求1所述的医药中间体的制备方法，其特征在于，其包括：

将式II所示结构的化合物B9与3，4-亚甲基二氧溴苯、正丁基锂进行反应得到具有式III所示结构的化合物B4；

将式IV所示结构的化合物B2与4-溴苯酚、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯反应得到具有式V所示结构的化合物B3；

再将化合物B3与正丁基锂反应，然后加入所述化合物B4得到具有式VI所示结构的化合物B5；然后将所述化合物B5进行催化加氢反应得到具有式VII所示结构的化合物B6；再将所述化合物B6与氯甲酸-4-硝基苯酚酯反应以得到具有式VIII所示结构的化合物B7；

进行脱保护反应，以得到具有式Ⅸ所示结构的化合物B8；

式II：

式III：

式IV：

式V：

式VI：

式VII：

式VIII：

式Ⅸ

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以N,O-二甲基羟胺盐酸盐、异丙基氯化镁和N-Cbz哌嗪-4-甲酸乙酯为底物反应得到具有式II所示结构的化合物B9；

所述化合物B9的制备过程中，所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐、异丙基氯化镁和N-Cbz哌嗪-4-甲酸乙酯的添加摩尔比为1-1.2：2-2.2：1；

优选地，所述化合物B9的制备是先在0-4℃条件下将所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐与异丙基氯化镁混合反应，然后加入N-Cbz哌嗪-4-甲酸乙酯，反应完成后分离获得化合物B9。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物B4的制备包括：在惰性气体氛围下，在-70～-80℃下将3,4-亚甲基二氧溴苯与正丁基锂混合反应，然后加入化合物B9，升温反应，分离获得所述化合物B4；

优选地，所述3,4-亚甲基二氧溴苯、正丁基锂与化合物B9的添加摩尔比为1-1.1：1-1.2：1；

优选地，-70～-80℃下混合反应20-30min，升温反应2-3h；

优选地，所述分离包括萃取、洗涤、干燥和层析；优选地，萃取剂为乙酸乙酯，所述洗涤是先用碳酸氢钠溶液进行洗涤，然后用氯化钠溶液进行洗涤；优选地，所述惰性气体为氮气或氩气。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将乙二醇、咪唑与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到式IV所示结构的化合物B2；

优选地，所述化合物B2的制备包括：将添加摩尔比为1.5-1.6:2-2.2:1的乙二醇、咪唑与叔丁基二甲基氯硅烷混合反应，经分离，获得化合物B2。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物B3的制备包括：在氮气范围下，将化合物B2与4-溴苯酚、三苯基膦混合，冷却至-4℃～0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯，反应后进行分离获得化合物B3；

优选地，所述化合物B2、4-溴苯酚、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的添加摩尔比为1-1.2:1-1.2:2-2.2:2-2.2。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物B5的制备包括：在氮气氛围以及-70～-80℃条件下，将所述化合物B3与所述正丁基锂混合，反应30-40min；然后加入化合物B4，升温反应，经分离获得化合物B5；

优选地，所述化合物B3、正丁基锂与化合物B4的混合摩尔比为1-1.1：1.2-1.3:1；优选地，化合物B3是在四氢呋喃溶剂中与正丁基锂的己烷溶液进行反应；优选地，加入化合物B4后的反应时间为3-4h，自然升温。