[发明专利]抗癌剂及其制备

说明书

本申请涉及抗癌剂及其制备。本发明的一些实施方案提供了剪接体抑制化合物家族等化合物，其可用作治疗性抗癌剂。所述化合物在包括环状环氧醇与酰胺之催化性交叉复分解的方法中合成。

本申请是申请日为2014年11月19日、申请号为“201480070416.9”、发明名称为“抗癌剂及其制备”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2014/066458的中国国家阶段申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年11月19日提交的美国临时申请序列号61/906,133的优先权权益，其通过引用并入，如同在本文中完整示出。

美国政府支持的声明

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的GM053386的政府支持下进行的。政府在本发明中享有某些权利。

技术领域

本发明的一些实施方案涉及可用于治疗疾病(例如癌症)的化合物，以及包含或产生这些化合物的组合物和前药。还公开了制备所述化合物的方法。

背景技术

美国癌症学会(American Cancer Society)估计，由于医疗费用(每年约800亿美元)及因死亡和/或残疾而导致的生产力丧失(每年约1200亿美元)，癌症每年耗费美国经济近2000亿美元。当然，还存在亲人(loved ones)进行诊断、治疗，以及有时死于多种形式的癌症时的人员损失(human toll)。由于癌症的高社会和经济费用，新的癌症治疗是机构(例如美国国家卫生研究院)以及主要制药公司的首要任务(top priority)。

发明内容

增殖性疾病(例如癌症)随着干扰邻近(或远处)组织之健康功能的细胞迅速生长而对机体造成伤害。由于细胞快速复制，因此破坏转录途径的化合物在抗击所述疾病中是有价值的。即，如果可破坏在转录途径中发挥作用的一种或更多种蛋白质的功能，则癌细胞的增殖(和潜在转移)将受到限制。这样的破坏将至少帮助患者的寿命额外延长数月或数年。

参与转录途径的一个蛋白质复合体家族是剪接体(spliceosome)。剪接体通常包含100多种蛋白质，其共同作用以在转录期间控制外显子从基因组物质中的切除(即，内含子的剪接)。干扰剪接体或剪接体调节蛋白之功能的化合物对减缓或停止增殖性疾病的扩散是有价值的。

本发明的一些实施方案包括有效地限制增殖细胞的生长并且可用作癌症治疗剂的化合物。本发明的一些实施方案还包括包含这些化合物的组合物，以及在施用于患者时产生所述化合物的前药。所述化合物可用于治疗癌症，特别是实体瘤细胞癌，例如乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾细胞癌。所述化合物、组合物及前药可施用于需要治疗增殖性疾病(例如癌症)的患者。

本发明的一些实施方案还包括制备本发明多个实施方案的治疗性化合物的方法。所述方法包括环氧醇片段(epoxy alcohol fragment)与酰胺片段(amide fragment)在催化剂存在下的交叉复分解(cross metathesis)。在一个实施方案中，所述方法包括：由(R)-异亚丙基甘油醛形成环氧醇片段，使用科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata，CBS)还原、阿赫马托维奇重排(Achmatowicz rearrangement)、立体选择性迈克尔加成(Michaeladdition)形成酰胺片段，以及用交叉复分解反应使第一和第二片段偶联。所述方法可在标准反应条件下于约20个步骤之内进行，并且以高对映体效率(＞98％ee)和良好产率进行。

具体实施方式

本发明的一些实施方案包括可用作治疗性抗癌剂的新化合物家族。如本文中所述，所述药剂可以以包括环状环氧醇(cyclic epoxy alcohol)与酰胺的催化性交叉复分解的直接合成来合成。