[发明专利]一种度洛西汀的制备方法

说明书

本发明提供一种度洛西汀的制备方法，该方法以1‑萘酚和3‑(2‑噻吩基)‑2‑丙烯醛为起始原料，于催化剂作用下经加成反应得到(S)‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩基)丙醛，然后和甲胺进行亚胺化反应，并经还原反应得到度洛西汀。本发明原料价廉易得，不需要价格昂贵的1‑氟萘、氢化钠和操作繁琐的拆分过程，成本低，工艺过程操作安全简便，三废产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高，副反应少，目标产物光学纯度和收率高，利于绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种度洛西汀的制备方法，属于有机化学和药物化学领域。

背景技术

度洛西汀(Duloxetine，I)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-l-丙胺，是由美国礼莱(Lilly)公司开发的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂，于2004年在美国和欧洲上市、2007年中国上市，用于抗抑郁药。

目前，较为经济可行的度洛西汀的合成路线是以2-乙酰噻吩为原料，和多聚甲醛、盐酸二甲胺经Mannich反应、还原、拆分、醚化、脱甲基五步反应得到目标产物，见反应路线1。该路线在论文“合成化学，2004，12(6)，551-553”、中国专利CN101391991A、美国专利US5023269和世界专利WO03070720有详细描述。

反应路线1

该路线需要利用(S)-扁桃酸对还原产物3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇进行拆分，得到S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇，并将R-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇消旋，再经拆分，多次拆分-消旋-拆分循环，光学活性中间体S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇的综合收率仅66％，操作繁琐，原子经济性低，收率低。醚化步骤利用1-氟萘和S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇进行醚化，S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇活性低，醚化反应需要强碱氢化钠和较高反应温度，而强碱氢化钠和较高反应温度会导致噻吩邻位碳原子部分构型翻转，发生部分消旋化，使所得目标产物的光学纯度低，难以纯化，难以得到高光学纯度的度洛西汀。同时1-氟萘价格高，亦不利于度洛西汀的成本降低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种度洛西汀的简便制备方法。本发明原料价廉易得，不需要价格昂贵的1-氟萘、氢化钠和操作繁琐的拆分过程，成本低，工艺过程操作安全简便，三废产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高，副反应少，目标产物光学纯度和收率高，利于绿色工业化生产。

术语说明：

式II化合物：3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛；

式III化合物：(S)-2-(1-R₁R₂R₃取代硅氧基-1-Ar₁取代基-1-Ar₂取代基)甲基四氢吡咯；

式IV化合物：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛；

式Ⅰ化合物：度洛西汀。

本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种度洛西汀的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A中、在催化剂式III化合物的作用下，1-萘酚和式II化合物经加成反应得到式IV化合物；