[发明专利]一种小分子荧光探针及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了小分子荧光探针及其制备方法与应用。本发明的小分子荧光探针如式(Ⅰ)所示。本发明的小分子探针能够与髓鞘部分有效结合，显著增强髓鞘部位成像效果，可应用于髓鞘荧光成像，能够为中枢神经系统疾病如多发性硬化的诊断与疗效评价提供全新方法。

技术领域

本发明涉及荧光成像领域，特别涉及一种小分子荧光探针及其制备方法与应用。

背景技术

髓鞘(Myelin)是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜，由髓磷脂构成，一般出现在脊椎动物的中枢神经系统中。髓鞘化(Myelination)是指髓鞘发展的过程，它使神经兴奋在沿神经纤维传导时速度加快，并保证其定向传导以避免信息相互干扰，同时在一些轴突受损时能引导轴突的再生。脱髓鞘(Demyelination)是指髓鞘形成后发生的髓鞘损坏，可能会引发多种中枢神经系统疾病，其中最为常见的是多发性硬化(Multiple Sclerosis,MS)。在MS的诊断和疗效评价上，寻求在体内或体外定性或定量地使得髓鞘可视化的方法一直是研究人员和临床医师努力的目标。要实现这个目标，关键是要开发出能够通过血脑屏障与髓鞘特异性结合的分子探针。根据现有研究成果，发现能够通过血脑屏障与髓鞘有效结合的分子均具有二苯基乙烯结构，结构上至少含有一个氨基基团，且进一步研究发现，含有两个氨基基团的分子探针与myelin结合更牢固、成像效果更好(J.Med.Chem.2016,59(8):3705-3718；J.Med.Chem.2011,54(7):2331-2340)。另根据已公开的专利文件(公开号：CN107759533 A)，该发明的一类近红外荧光小分子探针，可有效用于近红外条件下的髓鞘靶向成像，其同样具有类二苯基乙烯结构，并含有两个氨基基团。在目前的MS临床诊断技术中，主要依靠核磁共振成像技术，且不具有靶向特异性，另有操作复杂、费用昂贵等缺点。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种小分子荧光探针，其能够与髓鞘特异性结合，从而实现髓鞘体内可视化成像尤其是近红外条件下的可视化成像，为中枢神经系统疾病如多发性硬化的诊断和疗效评价以及对应的药效评价提供了一种直观、简单、快捷、廉价的成像方法。本发明还提供了该小分子荧光探针的制备方法以及用途。

技术方案：本发明所述的一种小分子荧光探针，所述荧光探针如式(Ⅰ)所示：

所述R₁为C₁-C₈烷基；

所述R₂为C₁-C₈烷基。

本发明的取代基-NH-R₁位于苯环的5位或6位：

优选地，

所述R₁为C₁-C₅烷基；

所述R₂为C₁-C₄烷基。

优选地，

所述R₁为甲基、乙基、丙基、异丁基或异戊基；

所述R₂为甲基或乙基。

优选地，所述小分子荧光探针如下所示：

本发明所述的小分子荧光探针的制备方法，包括以下步骤：

(1)：中间体2的制备：将5-氨基-1-萘酚或6-氨基-1-萘酚和二碳酸二叔丁酯置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃溶剂溶解，后再加入碳酸氢钠固体，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后减压蒸除四氢呋喃溶剂后加入蒸馏水，待固体析出后过滤、洗涤，得到中间体2；