[发明专利]靶向肿瘤PD-L1的PET显像剂、其标记前体、制法和应用

说明书

本发明公开了靶向肿瘤PD‑L1的PET显像剂、其标记前体、制法和应用，属于放射性药物化学技术领域。本发明的靶向肿瘤PD‑L1的PET显像剂的标记前体的结构如式I所示，靶向肿瘤PD‑L1的PET显像剂结构如式Ⅱ所示。本发明创造性地将双功能螯合剂DOTA与环肽类抑制剂SETSKSF连接在一起，合成了式I所示的靶向肿瘤PD‑L1的PET显像剂的标记前体。本发明的前体化合物用Ga‑68标记后可以得到的式II化合物具有良好的稳定性、药代动力学优良、与肿瘤PD‑L1结合特异性好，且易于合成。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学技术领域，具体涉及靶向肿瘤PD-L1的PET显像剂、其标记前体、制法和应用。

背景技术

近年来，肿瘤免疫治疗进展迅速，在肿瘤治疗方面表现出良好的应用前景。程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)及其配体即程序性细胞死亡配体-1(Programmed cell death ligand-1，PD-L1)信号通路是癌细胞用于产生和维持免疫耐受的主要免疫检查点通路，PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的一个新靶点。作为B7家族的成员，PD-L1表达于正常非淋巴器官，并在活化的T细胞、抗原呈递细胞和非造血细胞中表达上调。PD-L1在肿瘤细胞中的异常表达会损害机体的抗肿瘤免疫，导致肿瘤细胞的免疫逃避。多种肿瘤细胞PD-L1表达水平增高，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、淋巴瘤、泌尿生殖系统肿瘤及消化道肿瘤等。抗PD-L1单克隆抗体能够通过与PD-L1结合，阻断PD-1与PD-L1之间的结合从而增强机体抗肿瘤的免疫能力，在一些难治性、复发性肿瘤患者中取得了良好的疗效。目前已有多种抗PD-L1单抗如Atezolizumab(2016年)、Durvalumab(2017年)、Avelumab(2017年)等获得美国食品与药品监督管理局(Food andDrug Administration,FDA)批准成为肿瘤免疫治疗抗体。但多项临床试验发现也有一部分接受抗PD-L1免疫治疗的患者未见临床获益，且抗体治疗还可能导致部分患者产生免疫相关不良反应，如自身免疫性肝炎、肺炎及结肠炎等等。肿瘤PD-L1表达水平高低是判断免疫治疗反应的重要指标，患者在接受抗PD-L1免疫治疗前后，评估肿瘤PD-L1表达水平具有重要意义。通过评估肿瘤PD-L1的表达水平，临床医生能够筛选抗PD-L1免疫治疗的优势人群及评估其疗效，预测哪些患者可以从抗PD-L1免疫治疗中获益，解释不同患者之间的疗效差异及监测疾病进展情况，避免无效的免疫治疗引起的不良反应。对多种肿瘤而言，肿瘤细胞高表达PD-L1的患者往往预后不良，但肿瘤PD-L1高表达的患者对抗PD-L1免疫治疗的疗效更佳。另外，肿瘤PD-L1表达水平高低是判断预后的重要指标。临床试验表明，肿瘤PD-L1的表达水平与肿瘤浸润深度、TNM分期、淋巴结和远处转移密切相关，从而与患者临床分期及预后关系密切。