[发明专利]一种布立西坦缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种布立西坦缓释制剂及其制备方法。该布立西坦缓释制剂包括活性药物成分、离子型骨架缓释材料和中性骨架缓释材料，所述的活性药物成分为布立西坦、布立西坦的药学上可接受的配合物、其盐、其溶剂化物和其水合物中的一种或多种。该布立西坦缓释制剂能能够使制剂的释放保持一定规律，减小食物效应，安全性高，不受体内环境及外力的影响，同时该布立西坦缓释制剂制备工艺简单，生产周期短，成本低，易于生产放大。

技术领域

本发明涉及一种布立西坦缓释制剂及其制备方法。

背景技术

公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其制备方法，该专利公开了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺，其国际非专有名称为布立西坦，结构式如下：

布立西坦是突触前神经末梢内SV2A的新型高亲和配体，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性。欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)分别于2016年1月14日和2016年2月18日批准用于治疗16岁及以上部分性发作型的癫痫患者,伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗,商品名为该药为左乙拉西坦的衍生物，属于第3代抗癫痫药物，其亲和力是左乙拉西坦的15-30倍，使用剂量可降低约10倍。

目前上市的布立西坦口服片剂(规格：10、25、50、75、100mg)为速释制剂，推荐起始剂量为50mg，每天2次，根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能被向下调整至25mg每天2次或至100mg每天2次，均需多次给药。通过制备缓释剂型，能够减少每日给药次数，提高患者顺应性。

专利CN202010262862.7公开了一种布立西坦控释制剂的制备方法，达到体外零级恒速释药曲线，该专利采用单室渗透泵与激光打孔技术，先在片芯上包一半透膜包衣，再在包衣膜上使用激光手段打一释药小孔，其制备工艺复杂，生产周期长成本高，且对打孔精度要求高，易造成差异；专利CN200980120221.X提供了一种包含布立西坦的延长释药制剂，采用羟丙基甲基纤维素作为亲水凝胶骨架达到缓释的溶出效果，但单一的羟丙基甲基纤维素骨架缓释系统易受体内环境影响，具有较强的食物效应，可能会造成体内突释而影响安全性，该专利并未对体内效果做出评价。

发明内容

本发明为了克服现有布立西坦需要多次给药、缓释制剂制备难度高、食物效应明显等缺陷，而提供了一种布立西坦缓释制剂及其制备方法。本发明的布立西坦缓释制剂，能够延长体内释药时间，通过控制释放速率，达到每日口服一次的效果；具有较小的食物效应；制备工艺简单，生产周期短，成本低，易于生产放大。

普通的骨架缓释片具有较强的食物效应，其主要原因如下：1、骨架片的释放受环境pH影响，进食前后胃肠道的pH发生变化易引起释放速率的变化；2、进食后食物挤压及胃肠道蠕动增强，骨架片在外力的作用下释放加快。本发明意外得发现，当片芯中含有离子型骨架缓释材料时，该缓释片剂的释药曲线均保持同一规律：药物在pH1.2盐酸溶液(模拟未进食情况下胃酸环境)中释放最快，在pH4.5醋酸盐缓冲液(模拟进食情况下的胃酸环境)与pH6.8磷酸盐缓冲液(模拟进食后肠道环境)中释放较慢且释放曲线相似，即在进食前的胃肠道环境中释放较快，进食后的胃肠道环境释放较慢，降低进食后体内突释的风险，减小食物效应。

本发明提供了一种布立西坦缓释制剂，其包括：活性药物成分、离子型骨架缓释材料和中性骨架缓释材料，所述的活性药物成分为布立西坦、布立西坦药学上可接受的配合物、其盐、其溶剂化物和其水合物中的一种或多种。

所述布立西坦缓释制剂进一步优选包括填充剂和润滑剂。

所述布立西坦缓释制剂优选由活性药物成分、离子型骨架缓释材料、中性骨架缓释材料、填充剂和润滑剂组成，所述的活性药物成分为布立西坦、布立西坦药学上可接受的配合物、其盐、其溶剂化物和其水合物中的一种或多种。

所述活性药物成分优选布立西坦。