[发明专利]一种3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸的制备方法

说明书

本发明公开一种3‑(三氟甲基)‑4‑吲哚甲酸的制备方法。所述方法包括步骤：(1)使吲哚4‑甲酸通过苄基保护羧酸得到结构如式1所示的化合物；(2)使结构如式1所示的化合物通过氨基保护得到结构如式2所示的化合物；(3)使结构如式2所示的化合物经碘代得到结构如式3所示的化合物；(4)使结构如式3所示的化合物与三氟甲基化试剂混合、反应得到结构如式4所示的化合物；(5)使结构如式4所示的化合物脱氨基保护和苄基得到3‑(三氟甲基)‑4‑吲哚甲酸。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，尤其涉及一种3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸的合成。

背景技术

含氟吲哚类化合物在药物合成上应用广泛，合成设计通常有两种：一种直接用含三氟甲基原料关环得到三氟甲基吲哚,但是4位羧酸或者羧酸酯原料无法直接得到；另一种取代的吲哚,常用的设计思路3位是卤代烃(特别是碘)和三氟甲基化试剂偶联得到三氟甲基,常用的三氟甲基化试剂有三氟甲基亚磺酸钠、1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮和钯催化、三氟甲基亚磺酸锌、三氟溴/碘甲烷和贵金属催化剂醋酸钯或者氯化三(2,2′-联吡啶)钌(Ⅱ)偶联等。

这些方法的主要缺点是需要使用昂贵催化剂,反应条件苛刻,更重要的是如果3位无溴或者碘,三氟价基的定位不佳,会有2位和3位取代的混合物。

因此，本领域迫切需要提供一种更令人满意的3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸的合成方法。

发明内容

本发明旨在提供一种3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸的制备方法。

本发明提供一种3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)使吲哚4-甲酸通过苄基保护羧酸得到结构如式1所示的化合物；

(2)使结构如式1所示的化合物通过氨基保护得到结构如式2所示的化合物；

(3)使结构如式2所示的化合物经碘代得到结构如式3所示的化合物；

(4)使结构如式3所示的化合物与三氟甲基化试剂混合、反应得到结构如式4所示的化合物；和

(5)使结构如式4所示的化合物脱氨基保护和苄基得到3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸；

在另一实施方式中，步骤(1)在室温下进行1-12小时。

在另一实施方式中，步骤(1)得到的结构如式1所示的化合物经结晶或打浆进行纯化。

在另一实施方式中，将步骤(1)得到的结构如式1所示的化合物经打浆后直接用于步骤(2)。

在另一实施方式中，步骤(3)中用于碘化的试剂包括NIS、单质碘、碘化亚铜。

在另一实施方式中，步骤(3)中使用1.0-2.0当量用于碘化的试剂。

在另一实施方式中，步骤(4)中所述三氟甲基化试剂包括氟磺酰基二氟乙酸甲酯、Togni试剂(TMS-CF3)、氟磺酰钠、三氟碘甲烷、1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(CAS887144-94-7)。

在另一实施方式中，步骤(4)中使用3.0-5.0当量的三氟甲基化试剂。

在另一实施方式中，步骤(4)的反应温度为90-120℃。

在另一实施方式中，步骤(5)在室温下进行。

据此，本发明提供了一种更令人满意的3-(三氟甲基)-4-吲哚甲酸的合成方法。

附图说明

图1是本发明实施例的制备方法流程示意图。