[发明专利]一种含有1,2,4-三唑硫醚的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含有1,2,4‑三唑硫醚的苯丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗HIV‑1/2活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有1,2,4-三唑硫醚的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)引起的破坏人体免疫系统的传染性疾病。HIV属于RNA逆转录病毒，根据基因差异分为HIV-1和HIV-2两种亚型，全球流行的主要亚型为HIV-1；HIV-2主要在西非和西欧流行，但随着全球化的不断发展，HIV-2感染的风险在不断增加，现已在全球其他地区也发现有HIV-2感染病例，应引起足够的重视。当前，抗HIV药物仍然是防治艾滋病的有效武器，依据作用靶标的不同，主要分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂以及CCR5协同受体抑制剂。“高效抗逆转录疗法”(Highly ActiveAntiretroviral Therapy，HAART)在很大程度上延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但是耐药问题、药物毒副作用、潜伏感染以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。

HIV-1衣壳是由Gag前体蛋白的一部分剪切得到衣壳蛋白单元以后组装形成的。HIV-1衣壳蛋白在病毒复制的早期阶段和晚期阶段均发挥重要作用，已成为设计新型抗HIV-1药物热点。Pfizer公司通过高通量筛选发现能显著抑制HIV-1复制的小分子化合物PF-74，机制研究表明PF-74通过HIV-1衣壳蛋白结合干扰病毒正常的复制过程。尽管PF-74结构新颖、机制独特、靶点明确，但是，PF-74相对于目前已上市的抗HIV-1的药物疗效较低，活性在微摩尔级别。因此，研发更为高效的衣壳蛋白抑制剂成为近年来抗艾滋病药物研发领域的重要方向。

发明内容

本发明提供了一种含有1,2,4-三唑硫醚的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用，本发明还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其用途。

本发明的技术方案如下：

一、含有1,2,4-三唑硫醚的苯丙氨酸衍生物

本发明的含有1,2,4-三唑硫醚的苯丙氨酸衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：

其中，

R₁为卤素、氰基、酯基、甲氧基、氮甲基、烃基；

R₂为卤素、氰基、酯基、甲氧基、氮甲基、烃基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基；

R₃为C₁-C₆烷基、OC₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、OC₃-C₆环烷基、炔丙基、吡啶基、苯基、取代苯基、取代苄基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；所述的取代基选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙酰基、三氟甲氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、硼酸、甲砜基、甲磺酰基、N-叔丁氧羰基。

根据本发明优选的，

R₁为H、F、Cl、Br、CN、OCH₃、NCH₃、CH₃；