[发明专利]一种酮还原酶及其在制备(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇中的应用

说明书

本发明公开了一种酮还原酶突变体及其在制备(S)‑1‑(4‑吡啶基)‑1,3‑丙二醇中的应用。本发明以异烟酸为底物，先制得3‑氧代‑3‑(吡啶‑4‑基)丙酸甲酯，然后在酮还原酶的作用下转化得到(S)‑3‑羟基‑3‑(吡啶‑4‑基)丙酸甲酯，进而还原制得(S)‑1‑(4‑吡啶基)‑1,3‑丙二醇。与现有技术相比，该方案反应条件温和，收率较高，手性选择性好，具有良好的工业应用价值。

技术领域：

本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种酮还原酶突变体及其在制备(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇中的应用。

背景技术：

(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇是一种制备多种膦酸二酯类药物分子的重要中间体，CAS号：685111-87-9，结构如式I所示。

专利CN100439387A中公开(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇可以用于制备阿糖胞苷单磷酸盐药物前体；专利CN1882327A中公开(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇可以用于制备含磷的新的拟甲状腺素药，在预防和/或治疗代谢病如肥胖症、NASH、高胆固醇血症和高脂血中有疗效；专利CN1997377A中公开(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇可以用于制备治疗肝炎C病毒感染有效的化合物；专利CN107540710A中公开(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇可以用于制备一种新药分子，该药物可以治疗抗乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)及其引起的疾病中的应用。专利CN104558080B中公开(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇可以用于制备一种新化合物，该化合物为FXR和/或TGR5受体激活物，其具有激活FXR和/或TGR5受体活性，可用于制备治疗慢性肝病、代谢性疾病或门脉高压症的药物。未来，(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇可以用于制备更多的新药分子。

专利CN100439387 C，CN1997377 A，CN101252839 A中报道一种制备(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇的方法，如Scheme 1所示。该路线以4-吡啶甲醛为起始原料，需要经过手性钌催化剂催化才能获得手性中心ee值可达98％，但总收率不足50％。

专利CN109929005B中公开了另外一种制备(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇的方法，如Scheme 2所示。该路线操作繁琐，三步反应总收率不足20％，不适合工业化生产。

文献European Journal of Organic Chemistry,2014(24),5247-5255中报道一种酶法(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇的方法，如Scheme 3所示。该路线选用4-吡啶甲醛为原料，在脂肪酶的催化条件下，一锅法制得(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇，反应时间72小时，收率为74％，ee值仅为90％。

目前，制备(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇的方法存在收率低，选择性差，不适合工业化生产等问题。因此，需要开发一种高效的酶以及操作简单、收率高、选择性好、成本低、环境友好的制备(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇的方法。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种酮还原酶突变体及其在制备(S)-1-(4-吡啶基)-1,3-丙二醇中的应用。

一方面，本发明提供一种新的酮还原酶突变体。