[发明专利]一种黄体酮阴道凝胶剂的制备方法

说明书

本发明属于妇科药物制备领域，具体涉及一种黄体酮阴道凝胶剂的制备方法，包括将原料药黄体酮与聚合物先行制得预混物，然后加入到水相中得到水凝胶相，再加入适量氢氧化钠溶液，调节pH值至2.5‑3.5，得到所述的黄体酮阴道凝胶剂。本发明可有效解决黄体酮阴道凝胶剂制备过程中存在的诸如混悬凝胶的聚合物快速溶胀、原料药含量均匀度难控制等的问题，同时实现体外溶出与原研药物一致。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种妇产科药物制备，更具体的说是涉及一种黄体酮阴道凝胶剂的制备方法。

背景技术

黄体酮是调节女性生殖系统的重要成分，主要作用于子宫、卵巢及其乳房和中枢神经系统(CNS)，女性在月经周期和妊娠期间的黄体期，体内的黄体酮血液浓度很高。在非怀孕期和妊娠早期，黄体酮产生于黄体，在妊娠后期产生于胎盘中。内源性黄体酮可使子宫内膜从增生期转化为分泌期，维持正常的生理变化。

黄体酮阴道缓释凝胶由Columbia和Pfizer开发，Actavis和Merck Serono上市销售，临床主要用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。该制剂为缓释系统，黄体酮部分溶于水相和油相，大多数黄体酮分散在凝胶体系中，从而形成延长药物释放的储库，当水相的药物被吸收后，储存在油相中以及混悬的凝胶中的黄体酮不断因浓度差释放溶解在水相中，达到持续释放的目的。

根据原研药物专利文献的描述(参见DE ZIEGLER.PROGESTERONE THERAPY WITHCONTROLLED BLEEDING:专利文献公开号：WO99/20282，申请日期：1998.10.21)，凝胶制备工艺为首先制备聚合物凝胶，然后将原料药加入至凝胶中分散均匀，最后将凝胶相加入至油相混合均匀。由于原料药微粉化后堆密度增加，聚合物凝胶相黏度比较大，此步混合可实现性比较差，会出现原料药聚集成块无法分散的结果。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题和不足，本发明的目的是解决黄体酮阴道凝胶剂制备过程中存在的诸如混悬凝胶的聚合物快速溶胀、原料药含量均匀度难控制等的问题，同时实现体外溶出与原研药物一致。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：

本发明提供一种黄体酮阴道凝胶剂的制备方法，包含如下工序步骤：

(1)预混物制备

按处方比例将原料药黄体酮与聚合物卡波姆、聚卡波非在混合桶中混合均匀，得到黄体酮与卡波姆、聚卡波非的预混物，

(2)水相制备

按处方比例将山梨酸、甘油加入至纯化水中，搅拌溶解，

(3)水凝胶相制备

将步骤(1)得到的预混物在搅拌的条件下加入至步骤(2)得到的水相中，加热搅拌至形成均一水凝胶相，

(4)油相制备

将液状石蜡、氢化棕榈油加热熔融，混合均匀，

(5)黄体酮阴道凝胶剂制备

将水凝胶相加热至与油相相同温度，将两相混合；然后降温，将混合均匀的凝胶持续搅拌并冷却至室温，加入适量氢氧化钠溶液，调节pH值至2.5-3.5，得到所述的黄体酮阴道凝胶剂。

本发明中原材料的称取，可根据现有文献记载的处方(按质量百分比计)：