[发明专利]β-烟酰胺单核苷酸的化学合成方法

说明书

本发明提供一种β‑烟酰胺单核苷酸的化学合成方法。所述方法包括：以1,2,3,5‑四苯甲酰氧基‑2‑C‑甲基‑beta‑D‑呋喃核糖和烟酰胺为起始原料，依次经缩合反应、脱苯甲酰基保护基和磷酸化反应，制得β‑烟酰胺单核苷酸。本发明通过三步反应(每一步反应均不需要纯化)和一步脱盐纯化即可获得高纯度的β‑烟酰胺单核苷酸，该方法原料易得，反应路线短，后处理简单，绿色环保，且反应总收率高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种β-烟酰胺单核苷酸的化学合成方法。

背景技术

烟酰胺单核苷酸(NMN)为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的合成中间体。研究表明其在机体内主要作为NAD⁺的关键前体，通过转化发挥其生理功能，如激活NAD⁺底物依赖性酶Sirt1(组蛋白脱乙酰酶)、调节细胞存活、死亡、以及维持氧化还原状态。研究证实，NMN的水平与心脑血管疾病、神经退行性病、糖尿病和肥胖等多种疾病相关。

β-烟酰胺单核苷酸是人体内长寿蛋白的辅因子NAD⁺的前体物质。NAD⁺是三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成；NAD⁺参与人体新陈代谢的方方面面，可以通过额外补充NAD⁺，全面改善人体机能。

β-烟酰胺单核苷酸(NMN)的化学结构式如下：

NMN的生产工艺主要包括酶法和化学合成方法。酶法对生产的条件要求比较高，前期投资大，因此化学合成方法仍然是目前研究中的热点。

现有化学合成方法之一：An efficient chemical synthesis of nicotinamideriboside(NAR)and analogues报道以四乙酰核糖和烟酰胺为起始原料合成NMN的过程，其中烟酰胺核苷盐的反应收率为58％，存在着反应迅速，不易控制，产物杂质较多，总收率偏低的缺陷。

现有化学合成方法之二：以苯甲酰呋喃核糖或乙酰呋喃核糖为原料，经溴代或氯化后，与烟酰胺进行缩合反应生成核苷，再脱去保护基、磷酸化制得目标产物，其中卤代反应收率较低，且环境不友好。

现有化学合成方法之三：以乙酰呋喃核糖与烟酰胺乙酯为原料，经缩合、脱保护、磷酸化、氨解、纯化制得成品，该反应路线环境友好，但存在合成步骤较长，操作难度大的缺陷。

目前也出现了利用合成新技术，比如在微通道反应器内进行连续反应，企图实现最短的反应时间获得最高的收率。但是微通道等相关技术存在分步热传导效果差的问题，导致杂质比较多，增加了后期分离纯化的难度。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为此，本发明提供一种β-烟酰胺单核苷酸的化学合成方法。所述方法采用1,2,3,5-四苯甲酰氧基-2-C-甲基-beta-D-呋喃核糖和烟酰胺为起始原料反应条件较温和，杂质较低，总收率高，同时还具有合成步骤短，适合于操作，及环境友好的优点。

一种β-烟酰胺单核苷酸的化学合成方法，包括：以1,2,3,5-四苯甲酰氧基-2-C-甲基-beta-D-呋喃核糖和烟酰胺为起始原料，依次经缩合反应、脱苯甲酰基保护基和磷酸化反应，制得β-烟酰胺单核苷酸。

本发明意外发现，羟基被苯甲酰基保护后的呋喃核糖因存在较大的空间位阻，其与烟酰胺进行缩合反应，该反应条件相对温和，副产物少，收率高。

本发明的合成路线如下：